日本《大肠癌治疗指南（2014 年版）》解读
所剑
中国实用外科杂志 2016 Vol.36(1) : 84-92
日本大肠癌研究会编纂的《大肠癌治疗指南（2014版）》于2014-01-24 发表并在临床应用。《大肠癌治疗指南（2014 版）》在内镜治疗、手术治疗、复发大肠癌的治疗、大肠癌血行转移的治疗、化学疗法、放射线疗法、术后随访等方面均有不同的更新，在2010 年版《大肠癌治疗指南》文献的基础上，收集了新的日文及英文文献，将循证医学证据等级高的、新的研究成果以及适合的会议记录和方案纳入指南。因此，《大肠癌治疗指南（2014 版）》具有时代性和先进性，其不仅在日本本土，在国际上也有重要的影响，充分的掌握其精神和内容，制定符合我国的诊治指南，对于推动我国大肠癌的规范化诊治具有重要意义。
大肠癌；治疗；指南
中图分类号：R6 文献标志码：A
由日本大肠癌研究会主持编纂的《大肠癌治疗指南》（以下简称《指南》），自2005年发布以来，分别于2009 年、2010 年以及2014 年进行修订，目的是为提供标准的治疗方案，提高大肠癌的治疗效果，改善大肠癌病人的生活质量。随着2014 年版《指南》的修订和发表，该《指南》不仅充分体现了制定时间点上的最佳治疗理念以及本土化特征，而且成为目前最具有特色的先进的治疗标准和规范。与2010 年版《指南》相同，2014 年版《指南》总的原则是理解大肠癌的标准治疗原则、各种治疗方法和治疗方案的根据，但是不涉及各治疗方法的技术问题。在2010 年版《指南》基础上，2014 年版《指南》在内镜治疗、手术治疗、复发大肠癌的治疗、血行性转移大肠癌的治疗、化学疗法、放射线疗法以及术后随访等方面均有不同的更新，并且对临床问题的证据水平以及推荐程度进行了更加客观的定义。在2010 年版《指南》参考文献的基础上，2014 年版《指南》增加了新的日文及英文文献，将循证医学证据等级高的、新的研究成果充实入《指南》中，并且将重要会议的内容和成果加入了《指南》中。日本大肠癌研究会多次修订《大肠癌治疗指南》，不仅在全日本范围内落实了大肠癌的标准化、规范化的治疗策略，同时消除了医疗机构之间的治疗差异，避免诊疗不足和诊疗过度，并且面向公众，促进医患之间的相互理解，提高了日本大肠癌的治疗水平，减轻人力及经济负担，使病人获得了期待的最大化的利益。值得我国临床外科医生借鉴。
1 2014年版《指南》修订的主要内容
1.1 内镜下治疗范围的拓宽
20 世纪80 年代，日本就提出了内镜下黏膜切除术（EMR）的概念，EMR 是日本医生发明的用于早期胃肠道肿瘤的一种微创技术，内镜下治疗［EMR、内镜下黏膜下层剥离术（ESD）］在之前版本的《指南》中业已作为治疗无淋巴结转移以及能够整块切除的病变的一种可行的治疗方法。2010 年版《指南》认为，由于内镜下治疗对设备和医师水平要求高，而且出血和穿孔的并发症发生率较高，因此，不推荐作为常规的治疗方法，并且建议扩大观察，延长观察期。而2014 年版《指南》则认为，在早期肿瘤无淋巴结及血行转移的前提下，无论病变的位置，只要最大径≤5 cm，均可采用内镜下切除。
1.2 直肠癌局部治疗方法更丰富
对于直肠局部的早期肿瘤，局部治疗方法更加丰富，主要表现在两个方面。第一，增加了经括约肌间直肠切除术（Intersphincteric resection，ISR），针对于直肠下部近肛管直肠癌的治疗，ISR能够避免造口手术，但是手术难度较大，要根据病灶的病理学和浸润深度和病人年龄、括约肌功能，以及术者的手术经验等综合考虑；另外，丰富直肠局部切除内容，经肛门切除分为直视下切除缝合的方法和经肛门内镜下切除，直视下切除缝合方法又分为传统的徒手切除缝合和使用自动缝合器的方法。
1.3 复发及血行转移性大肠癌的治疗更加积极
在2010年版《指南》中，对于无法切除的复发及大肠癌血行转移，只能行全身化疗和局部化疗，不推荐行手术治疗；而在2014 年版《指南》中则认为，在全身化疗或局部化疗有效的情况下，如果肿瘤有切除的可能，推荐进行积极的手术治疗。
1.4 大肠癌的化疗
2014 年版《指南》在2010年版《指南》化疗药物基础上新增了口服化疗药瑞戈非尼（regorafenib），美国食品和药品管理局（FDA）于2012 年9 月批准瑞戈非尼用于治疗转移性大肠癌。在推荐的辅助化疗方案中追加了CapeOX 方案，并且追加了术后4~8 周开始化疗的原因及化疗方案中应用奥沙利铂时的注意事项。对于无法切除的大肠癌的化疗，在2014 年版《指南》中将病人定义为适合强化治疗组和不适合强化治疗组，并据此选择化疗方案：明确提出Cmab 和Pmab 只适用于KRAS 野生型基因的大肠癌病人；第1 次和第2 次化疗，推荐适合使用Bmab 和抗EGFR 分子靶向药物的病人和化疗药物合用，分子靶向药物无法耐受的情况下，推荐单独化疗；提出了适合强化治疗组的第4 和第5 次化疗方案，适合强化治疗组的化疗方案均主张联合化疗；第1 次化疗方案中新增加了FOLFOXIRI 和Cape Bmab 方案，第2 次化疗方案中新增加了IRIS、IRI、CapeOX Bmab、IRI Pmab 方案；追加了第3 次化疗及以后的具体方案；并且追加了对FOLFOXIRI方案和口服regorafenib 的评价。
1.5 大肠癌的放疗
2014 年版《指南》在2010年版《指南》基础上追加了直肠癌术前放疗联合化疗方案（新辅助治疗），同时外部照射法联合治疗中增加了Cape 的联合应用。而对于姑息放疗的方案中追加了骨转移的推荐治疗方案，建议根据实际情况进行包含药物治疗在内的综合治疗。
1.6 大肠癌术后随访
2010 年版《指南》中对于P0（pM）期病人，如果肠管切除断端为肿瘤细胞阴性时，不需要定期复查；但是残端评价困难时，需要观察半年至1 年后进行结肠镜检查，判断局部有无复发。而2014 年版《指南》中强调对于P0 期（pTis/M）病人定期对切除残端和吻合口进行结肠镜检查，判断是否复发。
2 治疗方法的合理选择
2014 年版《指南》同之前的版本一样，仍然以大肠癌的进展程度，即肿瘤的临床分期或者病理学分期程度为依据选择治疗方法，而对具体手术的技术问题没有要求。
2.1 0~Ⅲ期大肠癌的治疗方法
2.1.1 内镜治疗
内镜治疗主要包括息肉切除、EMR 和ESD，适用于无淋巴结转移，肿瘤能够一次性完整切除的病例。具体应用适应证为：（1）黏膜内癌，黏膜下层轻度浸润癌。（2）大小不限。（3）肉眼分型不限。因此，基于以上要求，在决定选择内镜治疗方法时，必须获得肿瘤的大小、预测浸润深度以及形态等方面的资料。对于满足以上要求的早期大肠癌，内镜下切除完全可以达到根治效果（图1）。
内镜切除具有诊断和治疗双重意义，对切除标本进行病理组织学检查，可以判断治疗的根治程度以及有无追加外科手术必要性进。对于cT1（SM）高度浸润癌，不推荐进行内镜下治疗，cT1（SM）高度浸润癌的诊断标准为镜下可见张力较大，糜烂、溃疡、皱襞集中、变形及硬化存在时，结合X 线造影、色素内镜、扩大内镜甚至超声内镜检查作为参考。内镜下切除的组织需要进行严密的病理组织学检查，息肉切除后的标本需要对切缘进行墨汁染色，对切除断端包括最大切面黏膜内残留病变，需追加治疗，包括内镜下追加切除、外科手术以及烧灼等。
2.1.2 手术治疗
2.1.2.1 原则
手术是治疗0~Ⅲ期大肠癌的主要方法。需要根据术前临床检查、术中所见、是否存在淋巴结转移以及肿瘤的浸润深度决定淋巴结清扫范围，通常术前、术中确认或怀疑淋巴结转移，需要行D3 清扫，术前、术中确认无淋巴结转移时，根据浸润深度决定清扫范围。（1）pTis（M）癌，判断无淋巴结转移时，没有必要行淋巴结清扫（D0），精确地判断术前浸润深度是决定性因素。cTis（M）癌则须行D1 清扫。（2）pT1（SM）癌，约10%存在淋巴结转移，其中中间组淋巴结转移并不少见。因此，临床判断为T1（SM）癌须行D2 淋巴结清扫术。（3）cT2（MP）癌的清扫范围缺少报道，至少须行D2 清扫。根据日本大肠癌研究会2000-2004 年全国登记病例统计，pT2（MP）癌存在约1%的主淋巴结转移发生率，术前很难对浸润深度进行精确判断，可行D3 淋巴结清扫术（图2）。
D1、D2 和D3 清扫范围要在《日本大肠癌诊疗规范》规定的肠旁淋巴结清扫范围基础上决定肠管切除长度。结肠癌的肠旁淋巴结的范围由肿瘤及其供血血管的位置关系决定，从肿瘤边缘开始10 cm 以上的肠旁淋巴结转移不多见［1］。直肠癌的肠旁淋巴结的范围，近端从最下一支乙状结肠供血动脉分叉处，远端根据肿瘤边缘的距离决定。cStage 0~Ⅲ期的病例，RS（直肠乙状结肠交界）癌和Ra（直肠上段）癌距肿瘤3 cm 以内、Rb（直肠下段）癌距肿瘤2cm以内直肠壁及系膜向下方的转移比较少见［2-4］，超过此范围向肛门侧转移不多见。
2.1.2.2 直肠癌的手术治疗
直肠癌手术治疗需遵循的原则为全直肠系膜切除（TME）和肿瘤特异性直肠系膜切除术（tumor-specific mesorectal excision，TSME）。对于肿瘤下缘位于腹膜返折以下，浸润深度超过固有肌层的直肠癌需要行侧方淋巴结清扫。日本大肠癌研究会总结了1991-1998年2916 例直肠癌病例，发现肿瘤下缘位于腹膜反折以下，超出固有肌层，侧方有浸润的淋巴结转移发生率为20.1%（侧方清扫部分），这种情况适合侧方淋巴结清扫，清扫后盆腔内复发风险降低50%，5 年存活率提高8%~9%［5］。肿瘤下缘位于腹膜反折到肛门之间的直肠癌，如果有直肠系膜内的淋巴结转移，侧方淋巴结转移发生率为27%。
根据癌的进展程度，肉眼神经浸润的有无，在保证根治度的基础上，尽量保留自主神经以保留排尿功能和性功能，但是行侧方淋巴结清扫时，即使自主神经完整保留，也可能会出现性功能和排尿功能障碍。
对于腹膜反折以下的cTis（M）癌，轻度浸润的cT1（SM）癌适用局部切除，包括经肛门切除、经括约肌切除和骶骨旁切除。一般均在直视下切除，直接手工或器械缝合，切除的标本经快速病理学检查，根据浸润程度判断根治程度以及有无追加淋巴结清扫及肠切除的必要性。
括约肌间直肠切除术（intersphincteric resection，IRS）适用于超低位直肠癌。直肠切除合并切除肛门内括约肌，是保证肛门侧切缘阴性又能够避免永久人工肛门的手术，手术难度较大，可能影响肿瘤根治程度及病人术后排便功能等生活质量，要根据肿瘤的病理学分型以及浸润深度等肿瘤因素，根据年龄、盆底肌肉的张力等病人因素，以及术者的经验、水平慎重选择。
2.1.2.3 结直肠癌的腹腔镜手术
2014 年版《指南》中指出，日本以外的随机对照试验将腹腔镜下结肠癌、RS 癌手术的安全性、长期生存时间和存活率与开放手术比较，结果几乎是相同的［6-8］，但是腹腔镜下D3 淋巴结清扫难度较高，cⅡ期和cⅢ期的病人需要考虑到手术团队的熟练程度，需要注意的是横结肠癌、过度肥胖病人和腹腔内重度粘连者手术难度增加。对于直肠癌的腹腔镜下手术还缺少有效性和安全性的证据，需要进行临床实验研究。因此，选择腹腔镜手术，应根据肿瘤部位和浸润分期等肿瘤因素以及肥胖指数，有无腹部手术史等病人因素，还要根据术者的经验和技术水平决定。此外，《指南》中还鼓励和支持有条件的医院利用单孔腹腔镜和机器人手术系统来治疗大肠癌。
2.2 Ⅳ期大肠癌的治疗
Ⅳ期大肠癌伴有同时性转移包括肝转移、肺转移、腹膜播散、脑转移、远隔淋巴结转移、其他转移（骨、肾上腺、脾脏等）。其治疗原则如表1及图3所示。
伴有肝转移的大肠癌，在转移灶可切除的前提下，对原发灶行根治性切除，同时切除肝转移灶。关于大肠癌肝转移切除的时效性，在确保安全的前提下，可以同时切除原发灶和肝转移灶；根据肝切除的难度和病人一般状态选择异时切除。暂无资料证明同时切除和异时切除对于预后是否存在影响。
伴有肺转移的大肠癌，肺转移灶如果可以切除，在切除原发灶的基础上可以考虑切除肺转移灶，一般建议异时切除。
伴有腹膜转移的大肠癌，根据腹膜转移的程度决定是否切除。P1（仅有附近腹膜转移）：有望能够完全切除；P2（远隔少数腹膜转移）：有少数容易切除转移灶，可考虑根治性切除；P3（远隔多数腹膜转移）：切除结果不确定。
在伴有远处淋巴结转移的情况下，可以考虑清扫远处淋巴结，但效果无确切资料支持。有文献报道切除伴有其他远处转移（骨、脑、肾上腺、脾脏）者，但是缺乏对病人生存影响的资料。对于多部位转移（肝转移和肺转移常见），如原发灶和肝转移灶、肺转移灶均可完整切除时可以考虑切除［9］。远处转移灶切除后辅助化疗的有效性和安全性目前还不明确，缺乏关于生存情况的临床研究资料［10］。
2.3 复发大肠癌的治疗
见图4。复发大肠癌的治疗目的是为了提高生存期和改善生活质量，治疗手段主要包括手术治疗、全身化疗、动脉灌注化疗、热凝固疗法和放射线治疗等。考虑到病人对治疗效果的期望值、合并症、治疗后生存质量等因素，要对病人进行充分解释说明后进行选择。如只有1 个脏器复发（转移），通过手术可以完全切除时，建议积极行手术治疗；而2 个以上脏器复发（转移），如均可切除，可以考虑手术治疗，但其治疗结果报道不一［11］。对不确定的肝脏或肺脏转移要经过一定时间观察后决定是否手术切除。对于无法切除的转移灶，文献［12-13］曾报道经过化疗后达到根治性切除的病例。
直肠癌复发一般是吻合口和骨盆内的复发，可切除时首选手术切除，不能切除时采用放疗联合化疗或二者单独使用。对于直肠癌局部复发病例，经过术前影像学诊断评价复发病灶进展程度，根据复发形式、症状和病人身体的整体条件，能够完整切除者可行外科手术；对于吻合口复发和直肠前壁复发病例，相当一部分能够被完整切除。后方复发者，要做到完整切除可能需要切除骶骨，所以术前要进行充分评估；为延长生存期和解决症状的姑息性切除是否有意义，需要慎重考虑；无法行完整切除的病例，可以单独或联合应用放化疗。
2.4 大肠癌血行转移的治疗
大肠癌血行转移有切除可能时，可考虑外科切除；如果不可能切除，根据身体状态评分（performancestatus，PS）选择治疗方案，PS 0~2 分的病人可行全身化疗或局部治疗，PS 3~4 分的病人给予最佳支持治疗（best supportive care，BSC）。见图5。
2.4.1 大肠癌肝转移的治疗
大肠癌肝转移的治疗方法主要包括肝切除、全身化疗、肝动脉灌注疗法以及热凝固疗法（微波凝固疗法和射频消融等）。对于有切除可能的肝转移灶，推荐行肝切除，根据病灶选择规则和不规则肝切除。肝切除的适应证主要包括：（1）能够耐受手术。（2）原发灶可切除。（3）肝转移灶可以完整切除。（4）肝外转移灶可以切除。（5）保留足够的肝功能。对于不能切除的肝转移灶，在全身状态允许的情况下（PS 0~2），考虑全身化疗。对于全身状态差（PS≥3），对化疗不敏感的情况下给予最佳支持治疗。
关于肝切除，尚无大宗队列研究及随机对照试验支持，而推荐的主要原因是与其他疗法相比肝切除更加有效。应根据转移灶的数量、大小和部位以及残肝容量综合判断能否完整切除肝转移灶，一定要保证足够的安全切缘。选择同时性肝切除时要先切除原发灶，根据原发灶的根治程度决定是否行肝切除。对于可控制的肝外转移（主要是肺转移合并有肝转移），有资料证实肝切除有效。肝切除后5年存活率为35%~58%［14-15］。日本的一个多中心的统计数据显示，行肝切除585例后3 年存活率为52.8%，5 年存活率为39.2%［16］。残肝复发后再次肝切除的5 年存活率为21%~48%，残肝复发病例的肝切除要根据上文的肝切除标准进行判断［17］。肝门部淋巴结转移时预后不良，有学者认为一旦存在肝门部淋巴结转移就不适合行肝切除。日本的临床数据统计认为，即使行肝门部淋巴结清扫，5 年存活率仅为12.5%［16］。肝切除后的全身化疗及肝动脉灌注有效性、对可切除肝转移灶的术前化疗的有效性及安全性，均尚不确定。
无法切除的肝转移病例需要行全身化疗，在原发灶能够被有效控制的条件下，无法切除肝转移的病例也可采用肝动脉灌注以及热凝固疗法。虽然热凝固疗法有损伤小的优点，并且已有局部治疗有效和长期生存的报道［18］，但缺乏足够的病例来进行长期的生存观察，无法对其长期疗效进行评价，并且与肝切除相比，热凝固疗法有复发率高和长期生存效果不佳的报道［19］，不能替代外科手术切除。在日本，躯干定位放疗以及密封低剂量放疗的有效性缺乏数据支持。对于全身状态差的病人，只能选择最佳支持治疗（BSC）
2.4.2 大肠癌肺转移的治疗
主要包括肺切除、全身化疗和放射线疗法。对于可能切除的肺转移灶首选肺切除，包括规则和不规则切除。肺切除的适应证包括：（1）能够耐受手术。（2）原发灶可切除。（3）肺转移灶可以完整切除。（4）无肺外转移或者有可切除的肺外转移灶。（5）保留足够的残肺功能。如果全身状态允许，对于不能切除的肺转移灶可考虑全身化疗。对于无法耐受手术、原发灶和肺外转移治疗后以及有3 个以内的直径<5 cm 的肺转移灶的病例可以考虑采用定位放疗。如全身状态差，可行对症支持治疗。
关于肺切除，尚缺少队列研究和随机对照研究。大肠癌同时性肺转移，首先治疗原发灶，依根治程度决定是否进行肺切除，原则上要分期进行。术前需要对转移数量、大小、部位和支气管内进展情况进行评价，做到确保安全切缘的病灶完整切除。能够控制的肺外转移主要是肝转移，有肺切除同时肝切除有效的报道［20］。肺切除病例5 年存活率为30%~68%［21］。日本大肠癌研究会根据多家医疗机构的数据总结5 年存活率为46.7%，累积5 年无复发存活率为33.7%，非切除的5 年存活率为3.9%［21-22］。残肺复发病灶再切除的5年存活率为20%~48%［23］。肺切除后残肺复发的切除标准同上述肺转移的切除标准，但应该更加慎重选择。肺门纵膈淋巴结清扫的意义不明。影响肺切除预后的因素包括：转移个数、两侧肺转移、肺门或纵膈淋巴结转移，切除前血清CEA 值，原发灶因素（T 和N）以及无病期间。
2.4.3 大肠癌脑转移的治疗
脑转移作为大肠癌远处转移的一部分并不少见。对于有治疗价值的病灶可以选择手术切除和放射线治疗。对全身状态，其他转移灶的情况，脑转移灶的大小、部位、个数进行评价，选择最合适的治疗方法。无法切除的病例采取放射线治疗。脑转移切除的适应证包括：（1）有几个月以上的生存期。（2）切除后不出现重大的神经系统并发症。（3）无其他脏器转移或存在能够控制的其他脏器转移灶。但是，90%大肠癌脑转移的病例合并其他脏器转移，即使手术切除，预后也不好。有报道显示，孤立性脑转移切除的平均生存期为30~40 周［24-25］，缺少能够评价疗效的病例报道。脑转移切除后追加全脑照射治疗是否有价值，尚存争议。
放射线疗法主要是为了减轻脑神经症状，如颅内高压及控制局部病灶进展，达到延长生命的目的。多发性脑转移和无法进行外科切除的孤立性脑转移灶，可考虑全脑照射；脑转移灶在3~4 个以内、直径<3 cm，考虑给予定位放疗。放射线疗法的症状改善率为60%~80%［26］，定位放射治疗有效率为80%~90%［27］，其预后因素主要包括年龄、PS、脑转移灶个数、颅外病变的控制程度等。目前情况下，不考虑转移个数，大多数进行全脑照射，定位放射治疗有望能够得到数年的生存期。与全脑照射相比，以提高生活质量为目的的定位放射治疗颅内复发率较高，需要定期行影像学检查。
2.4.4 其他血行转移的治疗
大肠癌肾上腺、皮肤以及脾脏等血行性转移能够切除时考虑手术切除，但这些情况下通常伴有其他脏器转移，选择放疗和化疗更适合。
2.5 大肠癌的化学疗法
包括以预防术后复发为目的的辅助化疗，以无法切除的进行性、复发性大肠癌为对象的全身化疗。在日本保险范围之内的抗癌药物包括：（1）口服药物。5-FU，tegafur，UFT，doxifluridine（5’-DFUR），carmofur（HCFU），S-1（S），UFT LV，capecitabine（Cape），regorafenib。（2）注射药物。5-FU，mitomicin C，irinotecan（IRI），5-FU LV，oxaliplatin（OX），bevacizumab（Bmab），cetuximab（Cmab），panitumumab（Pmab）。
2.5.1 大肠癌的辅助化疗
术后辅助化疗是针对R0 切除病例，以控制复发为目的施行的术后全身化疗。适用于：（1）R0 切除后Ⅲ期大肠癌。（2）保留主要脏器功能，要求骨髓功能：白细胞>3.5×109/L，血小板>100×109/L；肝功能：总胆红素<34.2 μmol/L，AST/ALT<100 U/L；肾功能：血清肌酐在标准参考值范围内。（3）PS：0~1 分。（4）术后合并症已得到有效处理。（5）病人知情同意。（6）无严重并发症，特别是肠梗阻，腹泻、发热。如病人知情同意，复发风险高的Ⅱ期大肠癌可以考虑行辅助化疗。
2010 年版《指南》推荐的术后辅助化疗方案为：5-FU LV、UFT LV、Cape、FOLFOX4 和mFOLFOX6，2014 年版《指南》在此基础上增加了CapeOX方案。原则上推荐用药时间为6 个月以上，从术后第4~8 周开始，因为9 周以后进行的术后辅助化疗效果降低。术后辅助化疗与不能切除和进行性复发性大肠癌全身化疗同样存在副反应，至少每个周期应该进行症状观察和临床检查。欧美随机对照试验证明，术后辅助化疗，口服抗癌药和静脉注射的LV 疗法治疗效果相同［28］。对于Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗，欧美国家有学者试验静脉注射5FU LV 合用OX 时，认为能够有效抑制复发和延长生存期［29］；采用FLOX 方案的病人有38%出现Grade 3/4 腹泻。日本大肠癌手术效果明显优于日本以外国家，据日本大肠癌全国统计2003-2004 年病例，pStageⅢa/Ⅲb 结肠癌5 年存活率分别为77.3%和68.1%，pStageⅢa/Ⅲb 直肠癌5 年存活率分别为76%和58.8%［30］。根据日本以外国家的临床试验，每例病人决定施行辅助化疗的时候，期待获得较高的生存期，根据合用奥沙利铂（OX）会导致累积性末梢神经障碍以及医疗成本增加等情况，需要病人知情同意。静脉注射5-FU LV 疗法与IRI 合用时（即IFL疗法，FOLFIRI 疗法），无充分数据证明能够抑制复发和延长生存期。术后辅助化疗联合分子靶向药物治疗试验均未见显著疗效，包括NSABP C-08 试验（FOLFOX ±Bmab）、AVANT 试验（ FOLFOX ± Bmab ，Cape Bmab）、N0147 试验（FOLFOX ± Cmab）和PETACC-8 试验（FOLFOX± Cmab）。对于Ⅲ期直肠癌的术后辅助化疗，日本国内的随机对照试验显示，UFT 用药组与单独手术组相比，有明显的抑制肿瘤复发和延长生存期的效果，该RCT研究进行时LV 还未在日本国内批准。现在，LV 已经被批准临床使用。所以，UFT LV合用被作为推荐疗法。
2.5.2 无法切除的复发大肠癌的化疗
无法切除的大肠癌和复发的大肠癌在不化疗的前提下，中位生存期为8个月。近年来由于化疗的进步，中位生存期可达到2 年左右，但是仍然无法治愈。化疗的目标为抑制肿瘤增长，延长生命，减轻症状。主要适用于：（1）有明确的临床诊断和病理学组织检查诊断。（2）明确的转移、复发灶的影像学诊断。（3）PS 0~2分。（4）保留主要脏器功能。①骨髓功能：白细胞>3.5×109/L ，血小板>100×109/L。②肝功能：总胆红素<34.2 μmol/L，AST/ALT<100U/L。③肾功能：血清肌酐在标准参考值范围内。（5）病人要有文字上的知情同意。（6）无严重的合并症（肠梗阻，腹泻，发热等）。
针对PS 0~ 2 的病例的随机对照研究表明，化疗组与对照组相比生存期明显延长，差异有统计学意义［31］。不能切除的复发大肠癌经过化疗后，部分病人能够手术切除。能够适用强化和不适用强化治疗的两组病人的治疗方法存在差别。不适用强化治疗的病人需要根据病人和肿瘤因素决定。病人因素主要包括病人害怕发生严重并发症、合并其他严重疾病以及OX，IRI 及分子靶向药物无法耐受；肿瘤因素主要是指无法切除的多脏器或者多发转移，即使经过化疗后切除的可能性也很小，或者无症状的进展缓慢肿瘤出现急性并发症可能性较小的情况。2014 年版《指南》提出，Cmab 和Pmab 只适用于KRAS 野生型的肝转移，第1次和第2 次化疗推荐用于Bmab 和抗EGFR 分子靶向药物能够适应的病人和化疗药物合用。分子靶向药物无法耐受的情况下，推荐单独化疗。具体化疗方法如表2 所示。
在实施化疗期间，需要注意以下要点。PS 3~4 或有严重脏器损伤的病人不适合化疗，如果需要进行化疗时，要进行充分的风险评估和沟通。病人治疗前的身体状态根据体重、生命体征、有无发热、自主症状、血液和尿液检查结果以及体征等进行确认，判断不适合给药的情况下考虑延期治疗。继续治疗时，除了上述注意事项外，出现一些抗癌药相关的副反应及肿瘤相关症状时应进行重新评估是否继续治疗或者适当减量。反复治疗时，需要注意药物体内蓄积产生的副反应（神经障碍、食欲不振、乏力、腹泻、皮肤障碍、味觉障碍等），必要时停止治疗或者停止应用引起症状的药物，待恢复后继续治疗。治疗后效果应用CT、MRI 等影像学诊断判定。应用RECIST 标准来判定有效程度。PET-CT 对治疗效果的判定不确定，因此，不作为常规手段。上一个疗程出现严重并发症时，要评价恢复程度。治疗可能有效的时候，可以减量或者延长治疗间歇期。出现明确的疾病进展或者严重的副反应，在病人没有拒绝的情况下，按照治疗日程进行。关于第1 次化疗或者第2 次化疗，有文献证明5-FU、IRI、OX 三种药物同时使用可以得到20 个月以上的中位生存期［32］。
2.6 大肠癌的放射线疗法
放射线疗法，以控制直肠癌再发，术前缩小肿瘤，保留肛门为目的。
辅助放疗的目的是提高直肠癌的根治率，术前照射能够提高保肛率和切除率，但是尚无证据证明辅助放疗能够改善存活率。辅助放疗包括术前、术中和术后照射，照射方法包括外部和术中照射。
术前照射适用于肿瘤浸润深度为cT3（SS/A）或更深，或者临床诊断淋巴结（cN）阳性；术后照射适用于浸润深度为pT3（SS/A）或更深、病理学检查诊断淋巴结（pN）阳性、外科切面阳性（RM1），或者外科切面癌细胞浸润不明确时；术中照射适用于外科切面阳性（RM1），或外科切面癌细胞浸润不明确时。
2.7 缓和医疗和护理
缓和医疗和护理主要是以提高和维持病人生活质量为目的。贯穿于从诊断肿瘤开始到终末期整个过程中，根据病人所处不同病程时期和症状，其内容不同。肿瘤治疗以缓解症状和改善状态为原则，外科治疗和化疗开始时就应该开始缓和医疗。大肠癌终末期生活质量改善的缓和医疗包括缓解疼痛、外科治疗、化疗、放疗以及针对精神症状的心理治疗。具体方法包括缓解疼痛、药物、神经阻滞、局部放疗、姑息切除、By-PASS 手术、人工肛门、解除肠梗阻或应用肠梗阻导管、留置尿管、肾盂穿刺以及心理治疗等。
2.8 大肠癌手术后随访
2.8.1 大肠癌根治度A 切除后复发相关随访
（1）pStage 0［pTis（M）癌］。为观察切除断端以及吻合口复发定期进行内镜检查，不必行其他脏器的检查。（2）pStage Ⅰ~Ⅲ［pTis（CM）癌］。可能出现肝、肺、局部、吻合口、淋巴结和腹膜等复发，因此，需要注意以下几点：①复查应持续5 年，3 年以内复查间隔时间短。②直肠癌出现肺转移和局部复发的风险高，需要注意。③吻合口复发一般发生在术后3 年。④复发的好发部位、复发频度、治疗效果是根据日本的临床观察资料所总结，pStage Ⅰ~ Ⅲ的推荐复查项目及复查时间见图6。
2.8.2 大肠癌根治度B 和复发灶切除后的随访
（1）Ⅳ期大肠癌R0切除后（根治度B）和复发灶切除后的复查，按照表3 中pStageⅢ内容进行，转移灶和复发灶切除后再次复发的病例不在少数，应引起注意。（2）R1 切除属于根治度B 的切除，有肿瘤残留，复查间期应缩短。
2.8.3 异时性多发癌的复查
对于异时性多发癌的复查主要行结肠镜检查。
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（2015-11-01 收稿）
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