译者：凌世宝
介绍
虽然在过去的半个世纪里，胃癌发病率在全球范围内显著下降，但仍然是一个全球性的健康问题，也是全球第五大癌症和第三大癌症致死原因。东亚和西方国家胃癌流行病学存在明显的区域差异，在中国、韩国和日本患病率较高。在韩国和日本，已经开展了胃癌筛查项目，如气钡双重对比造影和（或）内镜检查，大约50%~70%的胃癌在早期就被发现。
早期胃癌（Early gastric cancer, EGC）是一种局限于黏膜层或黏膜下层的肿瘤，不论是否有淋巴结转移。虽然手术切除是胃癌治疗的基础，但对于淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）的风险可以忽略不计的EGC，内镜下切除(endoscopic resection，ER)是其创伤最小的治疗。然而，现仍然存在几个问题。在这篇综述中，我们描述了日本EGC治疗指南的历史，特别是ER，当前的问题和未来的展望。
日本指南的概念和更新
日本胃癌协会(JGCA)的指南于2001年首次发布，其目的是：（Ⅰ）为每种胃癌治疗方法提供适当的适应证；（Ⅱ）减少机构间治疗方法的差异；（Ⅲ）提高胃癌治疗的安全性和疗效；（Ⅳ）减少人员和经济负担，避免不必要的处理；（Ⅴ）提高医护人员和病人之间的相互了解。随着证据的积累，指南在2004年（第2版）（第3版）（第4版）和2018年（第5版）进行了更新。此外，日本胃肠内镜学会(JGES)也于2015年发布了EGC ESD/EMR指南。
EGC 的ER原则
由于LNM是胃癌最重要的预后因素，胃癌切除加淋巴结清扫一直是日本治疗胃癌的金标准，即使是EGC患者也是如此。当某些类型EGC患者的ER预后与胃切除患者相似时，这些类型的ER是可以接受的。此外，由于精确的病理诊断对于LNM的风险评估至关重要，在ER中分块切除后存在局部复发的潜在风险，因此需要整体（整片）切除。
胃癌局限于黏膜和黏膜下层，行胃癌切除联合淋巴结清扫术的患者5年肿瘤特异性生存率(CSS)分别为99.3%及96.7%。考虑到手术的死亡率和5年生存率为99.3%，我们假设黏膜癌类别中的ER在其95%置信区间(CI)上限<1%时，其预后与开放手术切除相似。然而，在这些类别中，显示选择ER的长期结果是重要的，类似于接受胃切除加淋巴结清扫术的患者。因此，除了LNM几乎不存在外，根据是否存在有利的长期结果的证据，ER的适应证分为绝对适应证和扩大适应证：前者有有利的长期结果，后者没有可靠的长期结果。
在黏膜下癌中，如果LNM 95%CI的上限<3%，则认为ER与手术相似。
EMR 和 ESD
EMR于1984年首次报道，被广泛认为是一种有效的EGC的微创治疗方法。然而，较大的病变不能一次性EMR完全切除，有潜在局部复发的高风险。
内镜下黏膜剥离技术（ESD）最早由Gotoda等人于1999年发表。与EMR相比，ESD具有更高的整体和病理完全切除率以及更低的局部复发率。ESD手术在2006年被日本国民健康保险覆盖，并取代了EMR，在2015年占EGC ER的90%以上。
日本ER适应证的历史
JGCA指南版本1-4和JGES指南
既往公认的EGC ER的适应证包括切除小肠组织学类型的小的黏膜EGC。在ESD技术发展之前，切除较大或溃疡性病变在技术上是不可行的。因此，在JGCA指南版本1和2、9、10中，EMR的适应证是分化型、黏膜癌直径≤2cm、无溃疡(UL)(表1)。
然而，接受EMR治疗的适应证可能过于严格，从而可能导致过度手术。此外，随着ESD的发展和流行，大块或溃疡性病变的整体切除是可以实现的。因此，基于两项大规模研究的结果，提出了扩大的标准，其中包括接受EGC胃切除的患者。Gotoda等分析了5265例未见LNM的患者：(i)分化型、直径为>2cm且无UL的黏膜癌；而在(ii)分化型，直径≤3cm合并有UL的黏膜癌，其上限为95%CI <1% LNM。Hirasawa等人还发现：(iii)未分化型、直径≤2cm且无UL的黏膜癌无LNM, 95%CI上限<1%。因此，在JGCA指南第3版和第4版中，这三类被认为是ESD的扩大适应证(表2)。
在JGES指南中，ER的标准与JGCA指南第4版相同。然而，当病变不符合ER适应证的标准时，仅在JGES指南中定义为无适应证(表2)。
JGCA指南版本5
最近进行了一项多中心单臂验证性临床试验(JCOG0607)，其中包括符合上述标准(i)和(ii)类的患者。在本试验中，根据入组患者的实际年龄和性别分布，将5年总体生存率(OS)阈值设定为比预期5年总体生存率(90%)低5%。结果入组患者5年OS发生率为97.0% (95%CI, 95.0%~98.2%)，5年OS较低的95%CI(95.0%)高于5年OS的实际阈值(86.1%)。基于这一良好的结果，这两类在JGCA指南第5版中被提升为ESD的绝对适应证(表3)。此外，JGES指南中“无适应证”一词在JGCA指南5版中改为“相对适应证”，因为患者的身体状况(如共病、认知、营养和功能状态)应该被考虑到选择治疗方法，尽管标准的治疗方法是胃切除加淋巴结清扫术。
日本ER可治愈性的历史
JGCA指南版本1-4和JGES指南
对于根治性切除和扩大根治性切除，需要整块切除，无淋巴血管浸润，手术切缘阴性。随着ER适应证标准的扩大，治愈性标准也随之扩大(表2)。此外，根据Gotoda等人的研究结果，在JGCA指南第3版和第4版中，35例黏膜下浸润深度<500μm (SM1)且不伴有UL的分化癌，也被定义为扩大的治愈性切除。当病变不符合治疗标准时，称为非根治性切除。JGES指南中关于可治愈性的术语和标准与JGCA指南版本4中的相同。
JGCA指南版本5
随着JGCA指南第5版的更新，与EGC的ER可治愈性相关的技术术语也更新了：内镜可治愈性(eCura) A到C-2(表3)。在JGCA指南第5版中，根治性切除和扩大根治性切除分别改为eCura A和B。基于JCOG0607的结果，扩大根治性切除的不同类型的黏膜癌被提升为eCura A。另外，非治愈性切除分为eCura C-1和C-2：eCura C-1仅对应于治疗因素不理想的部分切除或水平缘阳性的整块切除，eCura C-2对应于其他病例。之所以这样划分，是因为ESD后eCura C-1和C-2的处理策略不同，如图1所示。一些临床医生对eCura这个术语的使用感到困惑，因为这个术语已经在eCura系统中使用过了(表4)，而在JGCA指南版本5中eCura系统和eCura A到C-2的概念是不同的。不同之处见表5。
根据Hasuike等人的研究结果，在JGCA指南5版中，37种不同类型的黏膜癌在扩大根治性切除中被提升为eCura A。然而，在一项大规模多中心回顾性研究中，根据JGCA指南第4版的标准，0.14%(6/4202)的扩大根治性切除患者出现了转移性复发。此外，在JGCA指南第5版中，6例转移性复发中有3例被定义为eCura A(表3)。因此，需要注意的是，在这些标准中，很少有患者在ESD后复发。
韩国一项EGC胃切除术的研究表明，黏膜下层未分化成分的病变有发生LNM的风险。因此，在JGCA指南第5版中，这个因素被认为是eCura C-2(表3)。在一项大规模的多中心研究中，包括黏膜下浸润深度≥500μm (SM2)的胃癌黏膜剥离术后进行追加手术的患者，证实了这一因素的LNM风险。此外，最近的一份报告显示，含有未分化成分的分化型EGC是ER后eCura C-2的危险因素。
ER后各个可治愈性的类别的管理
eCura A and B
EGC术后eCura A患者建议每隔6~12个月行食管胃十二指肠镜(EGD)随访(图1)，主要目的是检测异时性胃癌。对于eCura B患者，最好每隔6~12个月随访EGD、超声或CT检查是否有转移(图1)。然而，值得注意的是，14.7%的可治愈病例在进行额外的深部切片重新评估病理学时，转变为eCura C-2。
eCura C-1
由于eCura C-1患者发生LNM的风险非常低，因此在患者知情同意的情况下，可以考虑采用非手术治疗，如反复ESD、热透疗法或仔细随访作为替代方案，以观察初始ESD的治疗效果(图1)。在没有额外的治疗的情况下，最好每隔6个月仔细随访EGD。
eCura C-2
在JGCA指南第4版之前，由于LNM的潜在风险，建议所有患者进行追加手术。然而，这类患者中LNM的发生率仅为5.2%~11.0%。因此，这种建议可能有些过度治疗。在JGCA指南第5版中，eCura C-2的处理声明如下：“追加手术是标准的治疗方法，但临床医生应根据患者的身体状况来决定。”在临床实践中，年龄≥80岁的患者中约80%未选择eCura C-2 ESD后的额外治疗。在这种情况下，建议使用风险评分系统(eCura系统)来评估LNM的风险。当这些患者没有选择额外的治疗时，指南中没有关于随访间隔的建议(图1)，尽管有报告建议CT扫描间隔不超过6个月的定期监测。然而，值得注意的是，在大多数情况下，当发现ESD术后评估为eCura C-2且无其他治疗的患者出现转移性复发时，很难做出长期的预后。
用于预测LNM风险的风险评分系统
eCura system
在一项大规模的多中心研究中，接受额外手术的患者和未接受额外治疗的患者的5年CSS发生率分别为98.8%和97.5%。然而，倾向性评分匹配分析显示，在这些患者中，通过接受额外的手术，胃癌相关死亡减少了约三分之一。为了进一步对eCura C-2患者进行风险分层，我们建立了预测LNM风险的评分系统(eCura系统)(表4)。为了进一步对eCura C-2患者进行风险权重点为：淋巴浸润为3点，肿瘤大小>30 mm、垂直缘阳性、SM2、血管浸润各为1点。该系统由七个点和三个风险分类组成。低(0~1分)、中(2~4分)和高危(5~7分)的LNM发生率分别为2.5%、6.7%和22.7%。在使用eCura C-2进行ESD后未进行额外治疗的患者中，各风险类别的5年CSS分别为99.6%、96.0%和90.1%。Niwa等报道了该系统在选择需要额外手术的病例时的疗效。然而，由于这是一项回顾性单中心研究，很难得出eCura系统是外部验证的结论。一项前瞻性、多中心、大队列的研究应该作为该系统的高度可靠的外部验证。
使用eCura系统作为LNM绝对风险类别评估的例子
患者为85岁男性，行ESD， eCura C-2：25mm肿瘤大小，主要为分化型管状腺癌，SM2，淋巴浸润(D2-40染色)，无血管浸润(Elastica-Masson染色)，无UL，水平和垂直边缘阴性(图2)。
总分= 3(淋巴浸润) 1 (SM2) = 4。
因此，该患者在5年内选择ESD后不进行额外治疗时，其LNM的风险为6.7%，癌症特异性死亡率为4.0%，属于中等风险。本例患者选择随访，随访2年，未发现复发，无额外治疗。
有关未分化癌的最新知识
最近，一项前瞻性验证性试验(JCOG1009/1010)在术前诊断为未发生UL且黏膜癌直径≤2cm的患者中进行。长期效果良好。事实上，没有患者死于胃癌。基于这一良好的结果，在未来的指南中，这一类别的指南将会改变。
ESD患者追加手术后的管理
在指南中，没有关于eCura C-2的ER术后处理的建议。最近的一项大型多中心研究显示，追加手术后的5年复发率为1.3%，结合TNM分期系统的淋巴结状况和血管侵犯情况对确定追加手术后的复发风险很重要。N2/N3或同时具有N1和血管浸润的患者在追加手术后复发的风险较高(19.4%~42.9%)(表6)，可能是辅助化疗的候选对象。相比之下，其他类别的复发风险很小(0~0.5%)(表6)。虽然本研究局限于少数高危患者，但多变量分析支持这些结果。因此，这些结果不仅对使用eCura C-2进行ESD术后再行胃切除的患者有参考价值，而且对那些将胃切除作为EGC初始治疗的患者也有参考价值，因为指南中没有对EGC在胃切除后提出任何建议(图1)。
日本以外的指南
世界其他地区也发布了一些关于EGC的ER指南。虽然欧洲指南中ER的适应证和可治愈性的标准与JGCA指南第4版相似，但韩国指南中对某些类别ER的推荐较弱，这些类别对应于JGCA指南第4版中的扩大适应证。EGC的ER标准在美国是有限的。在NCCN指南中，EMR/ESD仅被推荐用于无UL的、分化型的、直径小于2cm的黏膜癌。然而，根据最近一项关于美国EGC胃切除的多中心回顾性研究，72例无UL、直径>2 cm的分化型黏膜癌，没有LNM，这可能是美国ER的良好候选。虽然在西方国家，胃癌发病率的降低推迟了ESD的应用，但其应用通常是务实的，并有证据支持。
EGC治疗的当前问题和未来展望
ER应用指征的证据已经积累，主要集中于扩大LNM风险易被忽略的指征。然而，目前的一个问题是，对于一些eCura -2患者，即使在eCura系统中处于高危状态，额外的胃切除加标准的淋巴结清扫术可能是过度治疗。在本节中，我们将讨论在没有胃切除和标准的淋巴结清扫术的情况下，识别LNM阳性患者的可能性，以及对eCura -2术后LNM高危患者的另一种低侵袭性治疗选择。
基于前哨淋巴结概念的功能保留手术
前哨淋巴结(SN)的概念是指第一个接受原发肿瘤部位淋巴引流的淋巴结，据报道，它是EGC患者进行功能保留手术的一个有吸引力的选择。在这个概念中，如果在SN中没有通过放射标记的胶体和（或）染料溶液发现的转移，并通过手术切除，可以使淋巴结清扫术的面积最小化。根据日本的一项前瞻性多中心试验，cT1或cT2直径< 4cm胃癌的SN检出率为98%，判断转移状态的准确率为99%。
在日本，将ESD技术与腹腔镜胃壁切除技术相结合的腹腔镜内镜下合作手术(LECS)已安全应用于胃黏膜下肿瘤患者。此外，作为一种改良的LECS程序，无暴露内镜逆行手术(NEWS)已被开发用于无医源性传播风险的癌症，因为在该程序中不需要故意穿孔。Goto等人报道了一例EGC患者在腹腔镜下进行SN取样的短期结果。虽然在许多患者获得长期疗效后应仔细评估其临床效益，但该技术可能是一种治疗选择，可作为一种微创功能保留手术，充分评估EGC的淋巴结状态。
ER后eCura C-2的低侵袭性治疗选择
胃癌切除联合淋巴结清扫可导致胃癌切除后症状，导致患者生活质量下降。与此同时，eCura C-2在ER后没有额外的治疗会有复发的风险，尤其是那些eCura系统的高危患者。在食管鳞状细胞癌中，选择性放化疗的ER生存率与手术相当，是一种创伤较小的治疗方法。对于II/III期胃癌患者，建议术后行辅助化疗(S-1单药治疗1年)。虽然没有证据证明eCura C-2辅助化疗的有效性和安全性，但对于那些不愿接受额外手术但担心癌症复发的患者(图3)，尤其是eCura系统的高危患者，辅助化疗可能是有效的。在未来，需要进行临床试验来评估这种治疗方法的疗效和安全性。
结论
在这篇综述中，我们描述了日本指南的历史和EGC治疗的未来展望。EGC的治疗和管理在过去的20年中有了极大的发展。但是，仍存在一些问题，如eCura C-2在ER后的管理。因此，EGC的治疗和管理有望在未来十年取得进一步的进展。
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