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妊娠梅毒的诊断治疗及其临床问题解答
马翠玲
作者单位：西京皮肤医院
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.05.001
《中华皮肤科杂志》，2016，49（5）：303-307
妊娠梅毒指妊娠期发现的梅毒螺旋体感染，可在妊娠前及妊娠过程中发生，其严重性不仅危害孕妇的健康，还可以通过垂直传播感染胎儿，造成胎儿先天损害。尽管梅毒有相对特异和敏感的实验室检测方法、有效的治疗手段、诊断治疗成本也不高，但由于梅毒传染性强、发病机制复杂、病程迁延且累及多个器官，目前梅毒的发病率还在逐年增高，几乎可感染所有人群。女性梅毒患者约80%处于育龄阶段，我国妊娠及胎传梅毒发病率近年来增高尤为明显，部分地区孕产妇梅毒感染率高达1.85%［1-2］。流行病学分析显示，我国的妊娠梅毒发病人群以文化程度低、无职业妇女为主。低收入、流动性大、缺乏卫生知识、不重视卫生保健是高发人群的显著特点［1-3］。正因为梅毒在各个阶段及妊娠整个过程中都可能发生垂直传播，妊娠梅毒对母婴造成的严重不良影响已经成为我国重要的公共卫生问题之一。由于妊娠梅毒的传播方式、临床表现、诊断及治疗都有其特殊之处，因此更应该引起高度重视。
一、妊娠梅毒临床表现特点
1. 各期梅毒都具有典型的临床特征，不因妊娠而改变：一期梅毒主要为梅毒螺旋体原发感染部位的硬下疳，但女性硬下疳常会因病变位于阴道内或宫颈黏膜，更容易漏诊；二期梅毒是梅毒螺旋体全身血行播散过程，极易传播给胎儿；三期梅毒是梅毒螺旋体引起迟发型免疫反应，此时螺旋体血症少见，病损中很少有螺旋体，妊娠传播概率较低。妊娠期值得重视的是潜伏梅毒，亦称隐性梅毒：该阶段梅毒血清学试验阳性，但缺乏明显的临床症状和体征，患者体内仍有螺旋体，可以引起复发。潜伏梅毒较常见，常因产前检查进行梅毒血清学筛查时发现。潜伏阶段较少发生性传播，但妊娠期仍然可以发生垂直传播。
2. 宫内感染引起的不良后果：妊娠梅毒宫内感染可引起早晚期流产、死胎、死产、低出生体重儿、先天性畸形、新生儿死亡、新生儿活动性胎传梅毒以及各种晚期胎传梅毒后遗症，如耳聋和神经功能缺损等［4-5］。妊娠时，母体所患梅毒的阶段以及治疗是否充分对宫内感染的结果影响很大。
在母体感染梅毒后的最初4年里，宫内感染导致胎儿患胎传梅毒风险非常高，母体患晚期梅毒垂直传播风险较小。据报道，未经治疗的妊娠梅毒垂直传播的发生率：早期（一期、二期）梅毒为60% ~ 100%，早期潜伏梅毒为40% ~ 83%，晚期（三期）潜伏梅毒则 <>
患梅毒母亲妊娠期接受了充分治疗，所生婴儿中仅有1% ~ 2%会被感染，垂直传播的危险因素主要与母体接受治疗时间及母体非特异性梅毒抗体滴度有关。妊娠期28周前，苄星青霉素治疗可以有效预防胎传梅毒，在分娩前30天治疗母体早期梅毒也可以降低先天感染的风险；孕妇非特异性梅毒抗体滴度越高，胎儿感染危险性越大［4，9］。
二、妊娠梅毒的实验室诊断
妊娠梅毒的诊断与其他成人梅毒的诊断方法无区别，实验室结果必须与临床结合、综合分析。目前临床上应用最多的主要是血清学诊断［4，10-12］。
1. 病原学诊断：直接诊断的方法，可采用暗视野显微镜、PCR、银染色、刚果红染色以及动物接种等检测梅毒螺旋体，适用于早期梅毒的皮肤黏膜分泌物、血液、羊水、脐带血等。羊水检测到螺旋体对宫内感染有诊断价值。但是检出率低，阴性结果可能是由于取材螺旋体数量较少、经过治疗或损害接近消退等，仍不能排除梅毒，目前我国临床较少开展。
2. 血清学诊断方法：临床上常用特异性梅毒螺旋体和非梅毒螺旋体抗体试验，这两种方法都是检测梅毒相关的IgG抗体。
特异性梅毒螺旋体抗体试验，敏感性高和特异性强，但是即使经过足量的有效治疗，梅毒特异性IgG抗体仍可通过记忆T细胞的作用继续产生，结果持续阳性，不能用于观察疗效，以及复发、再感染的监测。另外不能区分梅毒与其他螺旋体感染如：雅司、品他等。特异性梅毒螺旋体抗体的滴度无意义，不需要检测。常用方法有：梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）、梅毒螺旋体血球凝集试验（TPHA）、荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）等。
非特异性梅毒螺旋体抗体试验，特异性相对较低，可能有生物学假阳性，尤其是妊娠梅毒可以出现假阳性，通常检测抗体滴度，抗体滴度高低与疾病活动度相关，常作为检验疗效的重要指标。常用方法如：快速血浆反应素试验（RPR）、甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）等。由于19S IgM抗体不能通过胎盘屏障和血脑屏障，因此，新生儿测到19S IgM抗体可以诊断胎传梅毒，如果脑脊液中测到则提示有活动性神经梅毒，19S IgM还提示再感染或复发。目前国内尚无梅毒19S IgM检测试剂盒，因此未应用于临床［13-14］。
3. 血清学结果的分析：无论梅毒特异性的还是非特异性的IgG抗体都可以通过胎盘，且妊娠还可以造成非特异性梅毒血清学试验假阳性，因此，应当慎重解释孕妇或新生儿梅毒血清学试验的结果。
以TPPA代表特异性梅毒螺旋体抗体试验、RPR代表非梅毒螺旋体抗体试验为例。概括分析妊娠梅毒的血清学检测结果如下：RPR+、TPPA+：为梅毒患者。除非诊断明确、治疗记录显示属于低滴度（RPR滴度 ≤ 1 ∶ 4）血清固定者，否则均应接受驱梅治疗，且对婴儿应进行规范检查评估，必要时应进行治疗［4］。RPR-、TPPA-：可以排除大部分梅毒。但应警惕个别极早期梅毒（血清抗体尚未产生）、人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病（HIV/AIDS）合并梅毒患者也可能出现假阴性，高危孕妇应该在4周后复查。RPR+ TPPA-：考虑RPR假阳性。如果RPR为低滴度（RPR ≤ 1 ∶ 4），并且在4周后复查没有增高，可以认为是妊娠所导致的一过性生物学假阳性，应在分娩后4 ~ 6周进行随访检测。如果仍为RPR+TPPA-，则需查找原因。
临床上常见而结果解释不太一致的是RPR- TPPA+，通常在体检时发现。如果母体未经过系统治疗、无临床症状，有以下几种可能性：①大部分是既往感染已经治愈的梅毒患者；②个别极早期梅毒RPR+晚于TPPA+出现；③少数晚期梅毒患者RPR自行转阴；④部分免疫力低下患者，如HIV感染者。此外，还需要排除实验误差，不同实验室不同的试剂检测结果常有不同，RPR滴度通常会出现一两个数量级的差异。
4. 脑脊液检查：妊娠本身不是进行脑脊液检查的指征，需进行脑脊液检查的指征同普通梅毒：如治疗后非特异梅毒血清试验滴度没有逐渐规律下降（3个月内下降2个稀释度），尤其是滴度持续 ≥ 1 ∶ 32、合并HIV感染、晚期梅毒患者、有神经梅毒临床表现等。如果存在任何提示神经梅毒的临床证据，例如，脑神经功能障碍、脑膜炎、脑卒中、急性或慢性精神状态改变、振动觉缺失、听觉或视觉异常等，则需要进行脑脊液检查［4，12，15］。
三、母体筛查
所有妇女在孕前、孕早期均应该接受梅毒筛查，方法应采取特异性梅毒螺旋体血清学试验以避免漏诊及假阳性［12］。美国疾病控制中心（CDC）主张：①所有孕妇首次产前检查时必须行梅毒血清学检测；②对具有梅毒感染风险高、以前未接受过检测或者妊娠前3个月血清学检查阳性的女性，必须在怀孕的第28周左右再次检测；③有高危性接触史但孕早期检查阴性者，妊娠后期仍需要检查［1，2，12，16］。
目前很难对孕妇的所有性伴进行追踪和梅毒筛查，但还是要询问性伴情况，如果孕妇曾经接触过患有梅毒的性伴，则应该密切监测，必要时预防性治疗。因为HIV与梅毒的传播方式类似，所有梅毒患者均应进行HIV检测，尤其是妊娠梅毒患者。如果妊娠20周后诊断出梅毒，应对胎儿进行超声检查以确定是否存在胎传梅毒的征象，为评估胎儿感染情况提供依据。
四、治疗及随访
凡是特异性梅毒血清抗体阳性的孕妇，除非经过正规驱梅治疗，非特异性梅毒血清学试验滴度有所下降、并密切随访者，否则均视为感染，需要接受治疗［4，17］。妊娠期筛查发现的，即使无临床症状也推荐按照未知时间的潜伏梅毒进行治疗［18］；虽经过正规驱梅治疗，但非特异梅毒血清抗体滴度持续较高（≥ 1 ∶ 4）或不断升高、或妊娠后新出现的非特异梅毒血清抗体滴度 ≥ 1 ∶ 8也应该接受治疗［6］；传染源或其性伴也要同时接受检查和治疗。影响妊娠梅毒治疗效果的主要因素包括：治疗所使用的药物、治疗时间、孕妇的梅毒分期、治疗后有无再感染等。妊娠梅毒治疗后需密切随访，每月复查非特异性梅毒血清试验，尤其要重视性伴的治疗及防止治疗后再感染［10-12，16］。
1. 治疗：妊娠梅毒治疗采用相应各期普通梅毒的治疗方案，应尽早、足量、规范治疗。妊娠早期治疗不仅可以治愈母亲，也可以有效阻断垂直传播并治疗胎儿。妊娠21周前的治疗可以减少 > 70%的胎传梅毒的发生［8］。青霉素可以通过胎盘屏障且对胎儿无毒副作用，是公认的最有效治疗药物，迄今尚未发现具有临床意义的耐青霉素梅毒螺旋体菌株。对青霉素过敏者替代方案，美国CDC推荐使用青霉素脱敏治疗。我国CDC推荐的替代方案为红霉素（禁用四环素和多西环素）治疗，用法用量同非妊娠患者，500 mg，口服，每天4次，早期梅毒疗程15 d，复发及晚期梅毒疗程30 d。因为红霉素不能够通过胎盘，因此用非青霉素治疗的孕妇所生新生儿，出生后应用青霉素再治疗；母体治疗后应加强临床和血清学随访，在停止哺乳后，用多西环素重复治疗［10-12，15-19］。
特殊之处是：所有治疗方案在妊娠最初3个月用1个疗程，妊娠末3个月再用1个疗程，对妊娠梅毒来说，如果没有连续完成1个疗程的治疗，就必须重复治疗全过程；对曾经分娩过胎传梅毒患儿的母亲，虽无临床体征，非特异性梅毒血清反应阴性者仍建议进行治疗；在分娩前30天内才接受治疗者所分娩的新生儿需要接受驱梅治疗。没有证据证明多次重复的苄星青霉素治疗能提高疗效［6，18-20］。虽然已经有小样本报道对青霉素过敏者，使用头孢曲松钠250 mg肌内注射连续7 ~ 10 d，成功阻断胎传梅毒的发生，但其疗效需要大样本证实［21］。
2. 吉海反应：妊娠梅毒治疗中吉海反应发生率同一般人群，可能是由于吉海反应时机体前列腺素等各种炎症因子分泌增多，除了母体出现症状外还可导致胎儿心动过速、宫内窘迫、早产，但不能因此放弃治疗。吉海反应的治疗主要是对症处理，无证据证明，口服泼尼松预防性治疗可以减少胎儿宫内窘迫和胎儿心动过速的发生［12，20］。要告知孕妇在治疗后如感到宫缩明显减少或胎动减少, 应尽快到产科咨询检查。
3. 随访及再治疗指征：梅毒孕妇分娩前应于治疗后每个月复查非梅毒螺旋体抗体滴度，母体患早期梅毒如果3个月内不下降2个稀释度或上升2个稀释度，应予复治，因为血清滴度下降通常需要一段时间，且有部分妊娠梅毒是血清固定，大部分妊娠梅毒分娩前很难观察到血清学治愈，分娩后按一般病例随访［8，12，16］。
五、新生儿评估
1. 初始评估：对所有特异性和非特异梅毒试验均阳性母亲所生的婴儿，无论是否接受过治疗，均应疑诊胎传梅毒进行检查：出生后即检测新生儿血清非特异梅毒螺旋体抗体滴度并同时与其母亲的滴度（相同方法）进行比较；进行体检以寻找胎传梅毒的证据以及对可疑的病损或体液进行暗视野显微镜检查，有条件的要对可疑的胎盘、脐带行病理学检查及螺旋体检查［4，12，22-23］。
2. 后续评估：婴儿存在下列1种以上情况为确诊或高度可疑胎传梅毒：①新生儿的梅毒血清学检查结果特异性抗体阳性、非特异性抗体的滴度 ≥ 母体相应滴度的2个稀释度；②有胎传梅毒临床症状；③体液、胎盘等查到梅毒螺旋体。应进一步行脑脊液检查及根据相应的临床表现进一步检查。
虽然新生儿体检正常，但出现下列情况：患儿非特异梅毒血清试验等于或高于母亲滴度、母亲未治疗或不规范治疗、使用非青霉素药物治疗、产前治疗不足30 d、母亲患早期梅毒且RPR滴度下降不足2个稀释度或升高超过2个稀释度，新生儿仍需要接受治疗［21-23］。世界卫生组织倡议：无论母体怀孕期间是否接受过治疗，对特异性和非特异性梅毒血清学试验均阳性母亲分娩出的婴儿，都应该给予一次苄星青霉素（5万U/kg）预防性治疗［24］。
3. 新生儿随访：梅毒孕妇所生婴儿如果母体经过充分治疗，新生儿仅特异性及非特异性梅毒血清试验阳性，且非特异性抗体滴度低于母亲滴度，应每月复查1次至8月龄或转阴；婴儿出生时两种血清学试验均阴性，仍不能除外孕晚期或经产道感染等情况，建议于出生1、2、3、6、12个月复查，随访期间出现滴度上升或出现胎传梅毒的临床表现，应予以治疗［25］。如果未发生宫内感染，绝大多数情况下，在出生6 ~ 18个月后，RPR和TPPA均可转阴。
六、临床常见问题解答
1. 梅毒患者可否妊娠？何时妊娠？
对于已经明确治愈且无再感染者，或曾经充分治疗、随访较为稳定、无活动性梅毒临床表现、非特异血清试验低滴度固定（≤ 1 ∶ 4）者，无需额外治疗就可以妊娠。下面情况需要治疗后再妊娠：①各期活动性梅毒；②未治疗或不确定以前治疗是否充分；③没有血清学治愈，如治疗后（3个月）非梅毒螺旋体抗体滴度没有下降2个稀释度，包括那些滴度不高的血清固定的患者［12］。
治疗梅毒后间隔多长时间可以怀孕？需要间隔的时间根据母体患病情况不一样有所不同，活动性梅毒需要充分治疗待临床症状消失、病情稳定、血清滴度下降可能需要数月时间；如果没有临床症状体征、血清滴度（≤ 1 ∶ 4）不高，治疗后可以怀孕。治疗方案采用相应各期梅毒的治疗方案。
2. 妊娠期诊断梅毒后，选择继续妊娠抑或终止妊娠？
妊娠期查出梅毒不是终止妊娠的指征，如上所述，妊娠21周以内接受青霉素规范治疗可以预防 > 70%的胎传梅毒的发生，但所有妊娠梅毒患者均应被告知梅毒对胎儿的危害。规范治疗虽能够治愈孕妇，控制早产、死胎、死产，减少新生儿胎传梅毒，但如果治疗较晚，胎儿在母体内已经受到了损害，那么治疗只能阻止其进一步恶化，不能够完全恢复，而且任何梅毒治疗方案都有可能失败，即使是规范治疗仍然不能彻底杜绝胎传梅毒。如果妊娠20周后诊断出梅毒，应进行胎儿超声检查，对于超声检查显示胎儿有梅毒征象的，胎儿治疗失败的风险较高［25-26］。如果母体患早期梅毒，且妊娠后未经治疗或从接受治疗到分娩时间 < 30="" d、rpr滴度="" ≥="" 1="" ∶="">
治疗通常选用苄星青霉素，因为妊娠后药代动力学的变化导致青霉素血浆浓度降低，建议苄星青霉素治疗3次为1个疗程，妊娠最初3个月、妊娠末3个月各用1个疗程。妊娠过程中密切监测临床表现、血清学变化及胎儿发育等，必要时复治。
3. 妊娠期梅毒筛查发现RPR-TPPA+是否需要治疗？
首先应该换另一种不同的特异性梅毒螺旋体试验以证实结果不是实验误差。有文献报道，非梅毒特异性抗体试验持续阴性，仅特异性梅毒抗体阳性发生垂直传播的可能性很低［6，9］，如果之前接受过治疗及随访，除非性行为史提示有再感染可能，一般不需要进一步治疗。但如果之前未接受过治疗，考虑到与遗漏疾病的风险与苄星青霉素治疗的收益相比，还是建议患者应按照晚期潜伏梅毒接受治疗，尤其是那些既往有过胎儿宫内梅毒感染的孕妇。
4. 梅毒产妇围分娩期及或手术期处理：目前为止，尚未见妊娠梅毒增加高危妊娠发生率的报道。梅毒感染不影响产妇分娩方式的选择，但应注意分娩过程当中的防护，防止发生医源性感染。分娩过程中医务工作者及护理人员接触患者血液、羊水及其他分泌物等可能增加感染机会，医护人员尤其应防止羊水、血液大面积喷溅沾染眼、鼻、口腔等部位，手术操作中避免针刺伤、锐器伤等。如发生上述情况，应及时清洗消毒污染、受伤部位，视梅毒产妇的感染状况及传染性以及治疗情况决定是否予以预防性治疗，为慎重起见可于1 ~ 3个月后行梅毒血清学检测。
5. 患梅毒产妇可以哺乳吗？
目前公认垂直传播与梅毒螺旋体血症相关［27］，梅毒螺旋体不通过乳汁传播，产妇可以哺乳。但如果母亲的乳房存在梅毒皮损（例如：硬下疳），就有通过哺乳接触传播的可能性［7，28］。口唇口腔有活动性梅毒损害的患者，通过口对口喂食也可以传播给新生儿［28-29］。
6. 梅毒患者的辅助生殖支持：越来越多的不孕梅毒患者使用辅助生殖技术支持。我国现有回顾性研究显示，体外受精和卵胞质内单精子注射的受精率、临床妊娠率、新生儿胎龄、平均出生体重在TPPA+RPR+、或RPR-TPPA+、或RPR-TPPA-三组间无差异，TPPA和RPR不影响体外受精和胚胎移植的结果。目前认为梅毒患者在经过规范青霉素治疗后可以进行体外受精和胚胎移植。但仍需扩大样本量进一步长期观察［30］。
七、结语
妊娠全过程及梅毒患病的任何阶段都存在梅毒垂直传播的可能性，妊娠过程并不影响母体梅毒的临床表现。①所有妊娠妇女都应在孕前及首次产前检查时进行梅毒筛查；②在母体感染梅毒后的最初4年里螺旋体血症较为常见，胎儿罹患胎传梅毒风险很高；③妊娠梅毒的诊断与其他成人梅毒的诊断方法无明显区别，妊娠期可出现非特异性梅毒螺旋体试验假阳性；④梅毒螺旋体不通过乳汁传播，但哺乳时新生儿接触乳房部位的梅毒皮损仍可能被感染；⑤对梅毒孕妇早期规范及时的治疗可以最大限度的阻断垂直传播，青霉素是治疗妊娠梅毒的首选药物（治疗方案同非妊娠梅毒），治疗方案在妊娠最初3个月应用1个疗程，妊娠末3个月再应用1个疗程，对青霉素过敏者我国推荐使用红霉素治疗；⑥青霉素等有效治疗可以引起吉海反应，导致胎儿心动过速，宫内窘迫、早产等，但不能因此放弃治疗；⑦目前尚没有依据证实梅毒螺旋体可以通过精子携带传播给胎儿，梅毒患者在经过规范青霉素治疗后可以进行体外受精和胚胎移植；⑧对于所有特异性和非特异梅毒试验均阳性母亲所生的婴儿，均应疑诊胎传梅毒，进行检查评估；⑨世界卫生组织在全球消灭胎传梅毒的倡议中提出：无论母体怀孕期间是否接受过治疗，对特异性和非特异性梅毒血清学试验均阳性的母亲分娩出的婴儿，都应该给予一次苄星青霉素（5万U/kg）预防性治疗。
参 考 文 献（略）
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