神奇的病案报道
40多年前，一份癌症患者的病例报告引起了科学家们的注意：一位38岁的乳腺癌患者被告知癌细胞已转移到骨髓，美好的生命所剩无几。她停止了所有抗癌治疗，开始借酒浇愁。而正是因为嗜酒，她不得不转而服用一种戒酒药物——双硫仑（disulfiram）。然而，当年被医生下了“判决书”的她竟意外的多活了10年，她的死因也和肿瘤无关——因为醉酒不慎从窗户跌落身亡。更加出乎意料的是，尸检报告显示患者的骨组织中肿瘤组织绝大部分已经消失，只在骨髓中留下少数癌细胞痕迹。
难道戒酒药好巧不巧也顺便治疗了癌症？
这引起了许多科学家的注意。随后不少实验室研究表明，双硫仑除了戒酒之外，的确还可能有抗癌效果。
抗癌机制大揭秘
12月6日，一个跨国研究团队在世界顶级期刊《Nature》上发表他们的研究成果，声称找到了双硫仑消灭癌细胞的确切机制，揭开了几十年来双硫仑抗肿瘤作用机制的神秘面纱。
研究人员首先收集了丹麦2000-2013年间超过24万份癌症患者的病历进行流行病学分析，并对其中约3000名服用过双硫仑的患者进行了详细调查。研究发现，坚持服用双硫仑的癌症患者死亡率和那些中断用药的人相比降低了34%。随后，研究人员在动物身上展开实验，最终发现双硫仑在体内的的代谢产物能够和铜离子结合产生抗癌复合物，从而阻止癌细胞处理错误折叠蛋白，癌细胞内积累了大量错误折叠蛋白，最终导致癌细胞凋亡。
也许会有人疑惑，这对正常细胞没有影响吗？这项研究同时发现，双硫仑的这种作用似乎有“天然靶向性”——肿瘤组织的铜代谢产物要比其他组织高10倍，因此对正常细胞的影响是微乎其微的。而且双硫仑对前列腺癌、乳腺癌及结肠癌等多种癌症都有打击作用。至此，双硫仑摇身一变，成了一种广谱抗癌药，由于其物美价廉，“这一药物将有望拯救无数癌症患者的生命”。
双硫仑抗癌研究时间线
其实双硫仑的抗癌功效早在40年前就已经被发现了。以下是按照时间顺序，发现的双硫仑抑制不同癌症的文献报道时间线：
1976年
1976年发现双硫仑可以抑制苯并(a)芘引起的小鼠胃癌的发生。
（Borchert P, Wattenberg L W. Inhibition of macromolecular binding of benzo(a)pyrene and inhibition of neoplasia by disulfiram in the mouse forestomach[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1976, 57(1): 173.）
1978年
1978年发现双硫仑使氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌大鼠发病率从100％减少到60％。
（Nigro N D, Campbell R L. Inhibition of azoxymethane-induced intestinal cancer by disulfiram[J]. Cancer Letters, 1978, 5(2):91.）
1983年
1983年发现双硫仑可以降低膀胱特异性致癌物质N-丁基-N-（3-羧丙基）亚硝胺的致癌性，使用双硫仑的大鼠，膀胱癌的发生率从30/30（100％）降低到了3/30（10％）。
（Irving C C, Daniel D S, Murphy W M. The effect of disulfiram on the carcinogenicity of N-butyl-N-(3-carboxypropyl)nitrosamine in the rat.[J]. Carcinogenesis, 1983, 4(5):617-20.）
2007年
2007年体外实验研究表明双硫仑可以诱导卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病的细胞凋亡，具有显著的抗癌活性。
（Chen D, Cui Q C, Yang H, et al. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity[J]. Cancer Research, 2006, 66(21):10425.）
2009年
2009年发现双硫仑可以抑制前列腺癌细胞的增长。
（Iljin K, Ketola K, Vainio P, et. High-Throughput Cell-Based Screening of 4910 Known Drugs and Drug-like Small Molecules Identifies Disulfiram as an Inhibitor of Prostate Cancer Cell Growth[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2009, 15(19):6070.）
2012年
2012年发现双硫仑可以通过血脑屏障，作用于多形性胶质母细胞瘤。
（P Liu, S Brown, P Channathodiyil, et al. Reply: Cytotoxic effect of disulfiram/copper on human glioblastoma cell lines and ALDH-positive cancer-stem-like cells[J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(4):993-993.）
2013年
2013年发现戒酒硫可以选择性杀伤裸鼠胰腺癌细胞，使肿瘤大小平均减少62％，30％裸鼠体内肿瘤细胞消失。
（Dinnen R D, Mao Y, Qiu W, et al. Redirecting apoptosis to aponecrosis induces selective cytotoxicity to pancreatic cancer cells through increased ROS, decline in ATP levels, and VDAC.[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(12):2792.）
双硫仑抑制胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、脑癌、白血病、胰腺癌等十余种癌症具有很多文献报道，那么这么神奇的双硫仑是怎么样的一种药物呢？
双硫仑是一种戒酒药物，服下这种药物后如果摄入酒精，会产生强烈的不适感，让嗜酒者转而对饮酒产生厌恶和恐惧心理，从而放弃酗酒而达到戒酒目的。
双硫仑的抗癌作用属于药品研发中老药新用的策略，这是指被投放市场较久、已为广大医药人员或社会人群所了解的药品，在长期的临床实践中又发现了新的用途。除了双硫仑，还有哪些药品在临床中被发现了新用途呢？
其他“老药新用”经典举例
阿司匹林
阿司匹林作为一种“神药”，已经100多岁了。阿司匹林发明于19世纪末，最初是一种解热镇痛药，用于缓解感冒时头疼脑热的症状。
然而上世纪80年代开始，欧美科学家先后报道了长期服用阿司匹林减少心绞痛发作、降低心梗发生的相关内容，随后的科学研究提示阿司匹林可以抗血小板聚集，从而减少血栓形成，降低心血管事件发生风险。后来又发明了阿司匹林肠溶片，有效减轻对胃肠道的刺激，现在阿司匹林已经是心脑血管疾病疾病防治的一线用药，在预防血栓相关事件的发生中有着不可磨灭的作用。
二甲双胍
二甲双胍也是一个传奇药品，1958年英国首先正式将二甲双胍用于2型糖尿病的治疗。
二甲双胍治疗糖尿病不是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而是作用于糖的代谢过程，增加肌肉、脂肪对糖的摄取和利用，从而保护受损的胰岛β细胞。二甲双胍降糖作用卓越，是糖尿病指南中推荐的一线用药，然而近年来，随着对研究的深入，人们发现二甲双胍的作用可不仅仅是降糖！二甲双胍可以减轻高血糖引起的血管内皮损伤，从而具有保护血管内皮的功能；二甲双胍又被发现具有抗癌作用；二甲双胍可以抗衰老、延年益寿；而最为人熟知的就是二甲双胍可以减轻体重，有不少人把二甲双胍当减肥药吃！
西地那非
说起西地那非，可能大家都有些陌生，可是说到万艾可，很多人一定不陌生，没错，就是伟哥！
然而很少有人知道，西地那非研发初始是用来治疗心血管疾病的，结果在心血管方面的疗效并不是很满意，研究结束后，研究人员开始召回这些试验药品，但却发现被试者似乎都不愿把剩下的西地那非上交，因为他们发现这药对性生活有很明显的改善。辉瑞公司随后开始重新对此药进行研究，并重新定位西地那非的用途，开始新的临床试验，最终作为一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物被批准上市。
氯沙坦
Nature Communications上发表的一篇研究论文报告表示，一种常见的降压药“氯沙坦”能减少小鼠的肿瘤形成
氯沙坦通过抑制血管紧张素系统收缩血管、升高血压、导致水钠潴留的这些作用发挥降压功能，而这一机制现在也被用于抗肿瘤的研究中。肿瘤血管为癌细胞提供营养，抗癌药物的输送最终也靠它们。科学家发现，癌细胞的周围环境会给这些肿瘤血管施加物理压力，限制血液流动和降低抗癌药物向肿瘤内渗透的能力。他们发现，“血管紧张素-II受体抑制剂”氯沙坦可以减少肿瘤环境中压迫肿瘤血管的蛋白质和复糖的生成，使得这些血管“开放”，有利于抗癌药物的渗透，因此成为重要的肿瘤辅助治疗药物。
结语
随着开发新药成本的上升，科学家们正在研究新方法，将已有的药物用在其他疾病的治疗中，对现有药品的再利用可以极大程度减少药物研发的时间和金钱投入，是新药开发中最快捷、有效的策略之一。医学僧们在科研过程中如果留心观察，仔细体会，也许下一个重大发现就来自于你！
注：本文部分源于《Nature》、图片源于网络
编辑丨白小白 董笑克
技术丨赵世林 尹江南
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