直到最近科学家们才开始梳理特殊营养物质与控制生长和代谢的细胞信号通路mTORC1之间的分子联系。现在,Whitehead研究所的科学家阐明了mTORC1感知精氨酸的机制——这与它在损伤修复、细胞分裂和免疫功能中所起的作用有关联。他们的研究论文发布在3月10日的《细胞》(Cell)杂志上。
领导这一研究的是Whitehead研究所的David Sabatini教授。这位科学家每年发表论文的数量大约为20篇,其中Nature、Science、Cell文章约为2篇左右。2015年Sabatini在CNS上发表的论文几乎达到“刷屏”的程度,总数居然有10篇之多。
Sabatini说:“十多年来在很长一段时间里我们一直在寻找这些传感器,这项工作最终为我们解决了一个大谜题。知道精氨酸的传感器有可能为在治疗上利用这一传感器,找到一些能够激活或抑制它及mTORC1信号通路的小分子打开了大门。”
除了控制代谢和生长,mTORC1还在衰老中起重要作用,其功能障碍与癌症和糖尿病有关联。更好地了解这一信号通路感知及相应营养物质的机制,科学家们或许能够破解如何调节它的活性来应对疾病。
在以往的研究工作中,Sabatini实验室的科学家鉴别出了Sestrin2是影响mTORC1信号通路的另一种重要氨基酸——亮氨酸的传感器。他们还发现,溶酶体跨膜蛋白SLC38A9是推测激活mTORC1必需的一个精氨酸传感器。Sabatini实验室最新的Cell研究,鉴别出了从前未知的蛋白CASTOR1是细胞精氨酸低水平时mTORC1的一个负调控因子。总而言之,精氨酸和亮氨酸传感器将mTORC1与控制这一信号通路活性的营养物质水平联系在了一起。
有意思地是,精氨酸和亮氨酸通过平行机制调控了mTORC1的活性。当精氨酸和亮氨酸低水平时,它们各自的传感器会结合mTORC1信号通路重要正调控因子:GATOR2蛋白复合物来抑制mTORC1活性。随着精氨酸和亮氨酸水平的升高,这些氨基酸会结合它们的传感器,由此破坏传感器与GATOR2的互作,有效地解除这一刹车。
但这项在人类胚胎肾细胞中完成的研究,仅提供了在一种特定细胞类型中发生事件的快照。
Cell论文的共同作者、Sabatini 实验室研究生Lynne Chantranupong 说:“我们现在治疗了这些传感器,由此拥有了一个新的把手来探究在不同的组织和发育背景中氨基酸水平改变mTORC1活性的机制。这只是我们了解mTORC1调控机制的一个起点。”
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