病例介绍
主诉
发热、乏力、皮肤瘀斑3周，伴牙龈出血2天。
现病史
患者3周前无诱因出现发热，最高体温为37.5℃，伴乏力，活动后心慌，皮肤散在瘀斑，同时伴有腹部疼痛、腹泻，无鼻出血及牙龈出血，无头痛、恶心、呕吐，无咳嗽、咳痰、咯血，无尿频、尿急、尿痛，无骨关节疼痛，自服布洛芬后体温正常，在当地医院应用中药（具体不详）治疗，效果欠佳。1周前上述症状加重，未行诊治，2天前无明显诱因出现牙龈出血，可自止，外院血常规示“三系”减少，遂就诊于我院门诊，血常规示“三系”减少，门诊以“全血细胞减少原因待查”收入血液科病房。自发病以来，患者神志清，精神可，食欲欠佳，睡眠可，二便无异常，体重无明显下降。
既往史
既往体健，否认乙肝及其他传染病史，无高血压、糖尿病病史，无食物过敏史，无药物过敏史，预防接种随当地。
家族史
父母体健，否认家族中有肿瘤病史、传染病史及遗传病史。
个人史
生于原籍，无外地久居史及疫区居住史，无烟酒不良嗜好。无特殊化学物品、放射线接触史。
月经、婚育史
月经初潮15岁，月经周期为35天，经期为5～6天，末次月经日期：2010年11月6日，平素月经正常。未婚。
过敏史
否认食物、药物过敏史。
【体格检查】
一般状况：青年女性，发育正常，营养良好，神志清楚，精神可，自主体位，查体合作。
生命体征：T 37﹒2℃；P 76次／分；R 19次／分；BP 100／60mmHg；
身高175c m；体重74.5kg；体表面积1.89 m2。
皮肤：贫血貌，全身皮肤散在瘀斑，黏膜无黄染及出血点。浅表淋巴结未触及肿大。
五官：头颅无畸形，眼睑无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大形圆，直径约3mm，对光反射灵敏。耳无脓性分泌物。鼻通气良好。口腔无特殊气味，牙龈无渗血，口腔黏膜无溃疡，咽部充血，双侧扁桃体未见肿大，伸舌居中。
颈部：颈部对称，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动，颈软，气管居中，甲状腺未扪及肿大。
胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨压痛（－），未触及胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。
心脏：心前区无隆起，心脏冲动不弥散，心界无扩大，心音有力，心率76次／分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征无异常。
腹部：腹平软，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。
四肢：脊柱、四肢无畸形，运动无障碍，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。
神经系统：四肢肌力、肌张力正常，腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。
【辅助检查】
入院前血常规：WBC 1﹒25 ×109／L；N 0﹒33 ×109／L；RBC 1﹒84 ×1012／L；HGB 65﹒2g／L；PLT 10 ×109／L。
【入院诊断】
全血细胞减少原因待诊
【诊疗经过】
入院后完善相关辅助检查、行骨髓穿刺，给予抗感染、止血、输红细胞和血小板等对症治疗。
NS 100ml ＋头孢唑肟钠2.0g ivdrip bid
依替米星0.1g ivdrip bid
5%GS 100ml ＋酚磺乙胺2.0g ＋维生素C 3﹒0g ivdrip qd
制霉菌素漱口液漱口prn
入院第3天，骨髓穿刺结果示：急性早幼粒细胞白血病。排除化疗禁忌后，开始化疗，给予ATRA 联合三氧化二砷（ATO）诱导治疗。诱导治疗过程中给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸性肾病（别嘌醇）、抑酸剂等治疗措施防治相应脏器功能的损伤。主要治疗药物如下：
ATRA 10mg tid
NS 500ml ＋亚砷酸10mg ivdrip qd
NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip qd
5%GS 250ml ＋还原型谷胱甘肽1.8g ivdrip qd
碳酸氢钠1.0g tid
别嘌醇0.1g tid
诱导治疗开始后白细胞呈进行性增高，第7天加用1次细胞毒药物：
5%GS 100ml ＋柔红霉素40mg ivdrip
格拉司琼3mg ivdrip
化疗后出现粒细胞缺乏，给予粒细胞集落刺激因子升白治疗。诱导治疗30天复查骨髓示完全缓解。择期行缓解后巩固治疗。
【出院诊断】
急性早幼粒细胞白血病（CR）
病例特点与诊断要点
1﹒青年女性，发热、乏力、皮肤瘀斑3周，牙龈出血2天。
2﹒查体 T 37﹒2℃，心率、血压、脉搏正常，贫血貌，全身皮肤散在瘀斑，黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨压痛（－），心、肺（－）。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。
3﹒辅助检查
（1）血常规：WBC 1﹒25 ×109／L；N 0﹒33 ×109／L；RBC 1﹒84 ×1012／L；HGB 65﹒2g／L；PLT 10 ×109／L。
（2）骨髓穿刺活检：特征：粒系异常增生，早幼粒细胞占0.95，红系均受抑，全片见巨核细胞1个，PLT 少见。组化染色：POX 强阳性，临床诊断：急性早幼粒细胞白血病‐M3a。
4﹒危险性分级 中危。
用药分析与药学监护
【用药分析】
患者入院后，结合病史、临床表现及骨髓象，急性早幼粒细胞白血病（APL）诊断明确，治疗给予维A 酸诱导分化、亚砷酸诱导凋亡治疗，根据治疗过程中白细胞数量变化加用一次细胞毒药物（柔红霉素）；同时给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病（别嘌醇）等治疗措施防治相应脏器功能的损伤。具体用药分析如下：
1﹒诱导治疗
抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，目标是使患者迅速获得完全缓解（CR），除了FAB‐M3［急性早幼粒细胞白血病APL，t（15；17），RARa／PML］外，所有类型的A ML 均用标准诱导方案。APL 具有独特的临床特征，这类白血病细胞的颗粒中含有髓过氧化物酶和凝血酶原物质，这些颗粒释放能引起弥散性血管内凝血和出血等并发症，这些并发症可出现于诊断时，也可出现在治疗过程中。急性早幼粒细胞白血病的诱导缓解，采用全反式维A 酸（ATRA）联合砷剂，酌情可加小剂量蒽环类或羟基脲为基础的治疗。APL 患者采用ATRA 25～45mg／（m2·d）口服治疗直至缓解。ATRA 可诱导早幼粒细胞分化和成熟，其临床治疗APL 的完全缓解率约为90%。在ATRA 治疗后，一系列的骨髓检查表明ATRA 能诱导分化而无骨髓增生减低等副作用。目前的证据支持联合ATRA 和标准化疗方案诱导APL 缓解，ATRA ＋化疗的CR 率为70%～95%。ATRA 在化疗前4天开始使用。缓解后治疗至少包括两次以蒽环类药为基础的化疗方案进行巩固治疗。采用中等剂量ATRA 维持治疗能够降低复发率。也可将砷剂作为一线药物。已经证实AT O 可以用于治疗APL患者。最近的临床研究显示ATO 对ATRA 治疗无效的APL 仍然可获得良好的效果，完全缓解率达85%。砷剂小剂量能诱导APL 白血病细胞分化，大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%亚砷酸注射液10ml 稀释于5%GS 或NS 250～500ml 中静滴3～4小时，每日1次，4周为一疗程，每疗程可间隔5～7天，亦可继续连用，连用2个月未CR 者停药。
2﹒感染防治
白血病患者常伴有粒细胞减少。化疗前准备、化疗中及化疗后，建议对发热患者立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖苷类抗炎治疗，治疗3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青霉烯类、糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。特别在化疗后粒细胞缺乏症将持续相当长时间，在此期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G‐CSF 可缩短粒缺期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的A ML。
3﹒防治高尿酸血症肾病
由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量大于150ml／m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。
4﹒对症支持治疗
白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗／放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
【药学监护项目】
1﹒维A 酸综合征 ATRA 治疗虽能够避免致命的骨髓抑制，但也能产生明显的毒性，包括维A 酸综合征，表现为发热、体重增加、呼吸窘迫、肺浸润、胸水或心包积液、低血压和急性肾功能衰竭。如果出现了维A 酸综合征，应当给予皮质激素治疗（地塞米松10 mg，每日2次，至少3天）。对于ATRA 和化疗联合治疗的患者，如果患者接受ATRA 治疗已超过20天、出现致命性的或出现了用地塞米松治疗没有改善的维A 酸综合征，应当停用维A 酸。在开始进行维A酸治疗后，出现高的白细胞计数或是白细胞计数快速增加，则发生维A 酸综合征的可能性增加。建议对白细胞计数和临床体征进行密切监测。有报道，用AT O 治疗的APL 患者会出现维A 酸综合征的症状和体征，说明维A 酸综合征不是用维A 酸治疗的特异反应，可能叫APL 综合征更合适。监测和治疗ATO引起的维A 酸综合征的方法一致。联合化疗可减少维A 酸综合征发生的可能性。尽管在诱导治疗期间有死亡和严重并发症的危险，APL 患者无病生存率仍显著高于其他类型A ML 白血病患者。大于75%的接受以ATRA 为基础的诱导和维持治疗的患者，在诊断后3～5年仍存活。
2﹒血象及凝血指标 初始治疗的APL 治疗前3周病情较重，可因严重感染出血危及生命，注意监测血常规及凝血系列。APL 常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA 外，还需抗纤溶治疗、补充凝血因子和血小板。如有弥散性血管内凝血，可酌情应用小剂量肝素。用ATO 治疗也会出现凝血功能异常，高白细胞血症，需要仔细监测。
3﹒心功能监测 在使用柔红霉素化疗前应测定心脏功能（包括心电图、超声心动图、血清酶学），有条件时可监测左室射血分数（L VEF）和PEP／L VEF 比值。化疗中及化疗后应密切监测血象，定期做肝、肾功能检查。研究证实右丙亚胺用于减轻蒽环类抗生素化疗引起的心脏毒性，但对刚开始使用蒽环类药物的患者，不推荐使用。少数患者应用ATO 时出现QT 间期延长，需要心电监护。
4﹒肝功能监测ATO 用药过程中患者AST 及ALT 可轻度增高，该患者已加用谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝治疗，关注肝功情况。
5﹒肾功能监测 在肾损伤患者中应慎用三氧化二砷，因为肾排泄是砷消除的主要途径。三氧化二砷中毒可用二巯丙醇等药物解救。
6﹒ATRA 还可引起口唇、直肠和皮肤干燥，脱发，皮疹，眼睑结缔组织炎，角膜溃疡，肌无力，指甲改变，抑郁，转氨酶升高和高胆固醇血症。用ATO 治疗也会出现神经疾病、恶心、呕吐、咳嗽、头痛、皮疹、低钾血症和高血糖，需要密切监测。
7﹒给药说明 虽然连续使用维A 酸可维持疗效，但一般认为这样可能会导致耐受。三氧化二砷用药期间，应避免使用含硒药品及食用含硒食品。柔红霉素不宜静脉滴注，仅能静脉注射。注射时避免药液外漏或接触皮肤。如注射局部有红肿、疼痛或药液外漏，应立即停止使用，并采取冷敷等措施。临用前，予0.9%氯化钠注射液5～10ml 溶解本药后，再加入0.9%氯化钠注射液稀释，配制成浓度为2～5mg／ml 的药液使用。为避免严重心脏损害，柔红霉素总累积量不宜超过450～550mg／m2。
思考题
简述分化综合征的特点及治疗。
分化综合征为用全反式维A 酸或亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病过程中发生，为过度系统性炎症反应。
（1）特点：用药2周内发病，白细胞数高者易发生；发热、咳嗽、胸闷、呼吸困难、水肿；少尿、肾衰竭。呼吸窘迫、无名热、体重增加、间质性肺浸润、胸腔及心包积液、低血压、急性肾衰竭等7 项中≥3 项即可诊为分化综合征。高白细胞、肺水肿、全身水肿、头痛、骨痛可支持分化综合征。
（2）治疗：停用相关药物。地塞米松20mg／d，至恢复。地塞米松可抑制肺泡上皮分泌化学因子，不能抑制早幼粒细胞分泌化学因子，为此，及时诊断，早用地塞米松疗效好。当分化综合征充分发展时，疗效差。
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