东晋青州刺史诸葛长民、刘毅的堂弟兖州刺史刘藩、并州刺史刘道怜得到朝廷受到卢循威胁的讯息后分别率部勤王。刘毅这时正准备发兵的时候却生了病。病稍好些之后就准备出征。
刘裕知道情况后给他写信道：“我过去几次和这伙叛贼交过手，我知道他们狡滑多变。这次他们刚刚饶幸获得了胜利，他们的气焰和实力是不可轻视的。现在咱们对战船的修缮马上就要结束了，我要和老弟你一同起兵。待扫平叛贼之后，长江上游地区便全部交给你管辖。（吾往习击妖贼，晓其变态。贼新获奸利，其锋不可轻。今修船垂毕，当与弟同举。克平之日，上流之任，皆以相委。）”刘裕不太放心，派刘藩前去让刘毅暂时停止行动。刘毅听后勃然大怒，他对刘藩说道：“过去我是考虑到他有一点功劳，所以推选他做临时的盟主，你当真就以为我比不上刘裕吗？（往以一时之功相推耳，汝便谓我真不及刘裕邪？）”刘毅把刘裕的信扔在地下，率领着两万水军从姑孰出发。
卢循派徐道覆率一部进攻寻阳，自己准备攻打湘中各郡。荆州刺史刘道规派遣部队迎战他们，在长沙吃了败战。于是卢循挺进到巴陵，打算直奔江陵。徐道覆听说刘毅就要攻来，派信使飞马报告卢循说：“刘毅的军队很强大，我们的成功失败关键就在这次战斗，所以咱们应当同心协力把他打败。如果这次能够取得胜利，那么江陵就不值得担忧了。（毅兵甚盛，成败之事，系之于此，宜并力摧之；若此克捷，江陵不足忧也。）”卢循接到讯息后当天便从巴陵出发和徐道覆会合，然后顺流而下。五月戊午（初七），刘毅和卢循在桑落州摆开战场，结果刘毅的军队被打得大败。刘毅失败之后，扔掉船只，仅带着几百名属下步行逃走，剩下的士兵全部被卢循俘虏。他们丢弃的军事物质堆成了小山。
刘毅跟着刘裕战胜了桓玄，成了大功，他没有清醒地认识到谁才是其中的灵魂人物，结果自己栽了个大跟斗。
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