【摘要】 目的 通过回顾性队列研究评价早产儿母乳喂养强化时机对早产儿住院期间生长的影响，探讨早产儿母乳喂养强化的最佳时机和进程。方法 选择2009年11月至2011年3月在4家三甲医院新生儿重症监护病房住院治疗、住院期间母乳喂养量大于总喂养量50%并应用母乳强化剂的早产儿为研究对象。根据开始添加母乳强化剂的时间分为早强化组[奶量< 90ml/( kg-d)即开始强化]和晚强化组[奶量≥90 ml/( kg-d)开始强化]，再根据从开始添加母乳强化剂至足量强化的时间分为快强化组（1-3天完成足量强化）和慢强化组（≥4天完成足量强化）。对不同组间早产儿的合并症、肠内营养情况及生长情况进行比较。结果 符合入选标准的早产儿共67例。早强化组32例，晚强化组35例，两组基本情况、坏死性小肠结肠炎(NEC)等合并症发生率、住院期间体重增长速率差异均无统计学意义(P>0.05)。早强化组出院时小于胎龄儿( SGA)比例与出生时比较差异无统计学意义(P>0.05)，晚强化组出院时SGA比例较出生时增多（72.7%比42. 9%，P=0.013）。快强化组41例，慢强化组26例，两组基本情况、NEC等合并症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。快强化组住院时间更短[(34.0±15. 6)天比(43.0±13. 6)天，P =0. 02]，住院期间体重增长速率更快[(18.3 5. 3) g/( kg-d)比(15.7±3.7) g/( kg-d)，P=0. 03]。快强化组出院时SGA比例与出生时比较差异无统计学意义(P>0.05)，慢强化组出院时SGA比例较出生时更多（65. 4%比30. 8%，P=0.012）。结论 早产儿母乳喂养晚强化或慢强化均加剧宫外生长迟缓，早强化或快强化对早产儿是安全的。建议在早产儿母乳喂养量达90 ml/( kg．d)之前开始添加母乳强化剂；足量强化应尽量在3天内完成。
【关键词】婴儿，早产；母乳喂养；母乳强化剂；营养科学
早产母亲的乳汁专门适合早产儿的生理需要。目前国内外学术组织均提倡在新生儿重症监护病房进行母乳喂养，以降低早产相关疾病的发生率[1]。虽然早产母乳有很多营养、免疫和代谢方面的优势，但随着泌乳时间的延长，母乳中一些营养素的水平明显降低，包括蛋白质、钙、磷等均不能满足早产儿快速生长的需要，纯母乳喂养的低出生体重早产儿会出现生长落后和代谢性骨病。多年来，美国儿科学会和欧洲儿科胃肠、肝病和营养学会一贯推荐母乳喂养的低出生体重早产儿使用含蛋白质、矿物质和维生素的母乳强化剂( human milk fortifier，HMF)，以确保满足其预期的营养需求[2-4]。目前国际上已公认强化母乳是早产儿肠内营养的最佳选择，我国《早产／低出生体重儿喂养建议》中也指出，胎龄<34周、出生体重<2000g的早产儿应首选强化母乳喂养[5]。HMF的应用在发达国家已有30年的历史，近年国内也开展了多中心早产儿HMF的临床应用研究[6]。
关于早产儿何时开始母乳强化，目前观点尚不统一。有学者主张可以提早添加HMF，以保证早期的蛋白质与能量摄入。强化过晚会延长住院时间，增加医院内感染和肠外营养相关不良反应的风险，或因营养供应不足而导致宫外生长迟缓( extrauterine growth retardation，EUGR)。早产儿胃肠道在形态学和功能上均不成熟，缺乏正常的菌群，肠道不成熟的最严重表现为新生儿坏死性小肠结肠炎( necrotizing enterocolitis of newborn，NEC)的易感性[7]。早产儿胃肠道可以通过喂养的刺激而逐渐成熟，而母乳能最大限度的降低NEC的风险。由于强化母乳的渗透压比纯母乳高，有临床工作者担心强化过早可能增加喂养不耐受或NEC的风险。本文在多中心研究的基础上，对母乳强化的起始方法进行了研究和探讨。
对象和方法
一、研究对象
选择2009年11月至2011年3月北京协和医院、上海复旦大学附属儿科医院、北京大学第三医院、上海交通大学医学院附属新华医院收治的早产儿。入选标准：(1)在以上医院出生或生后12 h内转入；(2)出生体重≤1800g；(3)母乳喂养量大于喂养总量的50%，且住院期间使用HMF时间≥7天。剔除标准：(1)先天性遗传代谢病，青紫型先天性心脏病或伴有心功能不全，消化道畸形，内分泌异常；(2)新生儿期行各种外科手术治疗；(3)5 minApgar评分≤7分；(4)住院时间不满2周或在肠内热卡达100 kcal/( kg-d)之前出院。
二、研究方法
1、HMF使用方法：本研究所使用的HMF为雀巢FM85母乳强化剂（lgx70袋，德国），强化前后母乳营养成分见表1。母乳不足部分由雀巢特别能恩早产／低出生体重儿配方奶补充。最初研究设计为早产儿喂养量达到80ml/( kg．d)时开始添加FM85，开始为半量强化，即20ml母乳加入0.5g，无不耐受征象情况下数天内逐渐加至足量强化，即20ml母乳加入1g。每次喂奶前将适量HMF加入母乳中，充分摇匀后立即喂养。
表1. 强化前后母乳营养成分表（每100 ml）
营养素 | 成熟母乳 | 强化后母乳 |
能量( kcal) | 67 | 85 |
蛋白质(g) | 1.4 | 2.5 |
脂肪(g) | 4.0 | 4.3 |
碳水化合物(g) | 6.6 | 10.3 |
钙( mg) | 25 | 100 |
磷( mg) | 13 | 59 |
铁( mg) | 0.08 | 1.36 |
维生素A(IU) | 390.0 | 718.6 |
维生素D(IU) | 2.0 | 101.2 |
渗透压( mOsm/L) | 255 | 3 |
2、研究分组：(1)按实际开始添加FM85的时间分组：以90 ml/( kg·d)为界分组，早强化组为奶量<90 ml/( kg·d)时开始添加，晚强化组为奶量≥90 ml/(kg·d)开始添加。(2)按从开始添加FM85至足量强化所需时间分组：快强化组为1~3天完成足量强化，慢强化组为≥4天完成足量强化。
3、观察指标：(1)体格生长指标：早产儿均于出生后1 h内及每日晨间护理后称取空腹裸重（精确到10g）；于出生后1 h内及每周测量身长、头围（精确到0.1cm）。(2)肠内营养：记录每次喂养量（母乳、配方奶和FM85）。(3)喂养耐受情况：每次喂养前记录胃内残余量，记录呕吐及腹部体征。喂养不耐受标准：①呕吐≥3次／天；②胃内残余量>前次喂养量的1/2，≥3次／天，或胃内残余量>前次喂养量的1/3，≥5次/天；③腹胀、肠鸣音减弱。以上3项具备其中2项。(4)合并症：记录有无新生儿呼吸窘迫综合征( respiratory distress syndrome，RDS)、慢性肺部疾病( chronic lung disease，CLD)[8]、动脉导管未闭( patent ductus arteriosus，PDA)、NEC( Bell标准Ⅱ期或Ⅲ期)[8]、≥Ⅲ度脑室周围-脑室内出血( intraventricular hemorrhage，IVH)[8]、脑室周围白质软化( periventricular Leukomalacia, PVL)。
4、体重增长速度计算方法：体重增长速度[g/(kg·d)]=[1000 ⅹ ln（出院体重／出生体重）]／（出院日龄-恢复至出生体重日龄）[9]。
三、统计学方法
应用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料用四分位法表示；符合正态分布的计量资料用均值±标准差（ˉx±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数和率表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05差异有统计学意义。
结 果
1、一般情况：67例母乳喂养早产儿入选，胎龄(31.8±1.8)周，出生体重(1429±209)g。开始母乳喂养日龄生后5. 5(4.0，7.0)天，肠内营养中母乳比例为88% (69. 5%,99.5%)。
2、开始母乳强化早晚的比较：早强化组32例，晚强化组35例，两组出生胎龄、体重、合并症差异均无统计学意义(P>0.05)。开始强化时胎龄和体重、完成足量强化时间、住院期间使用FM85时间、肠内外营养情况、强化喂养期间体重增长速率、住院期间体重、身长和头围增长速率、住院时间等差异均无统计学意义(P>0.05)。晚强化组开始强化时奶量、足量强化时奶量均高于早强化组(P<0.05)。见表2。两组早产儿比较，出生时和出院时sga比例差异均无统计学意义(p>0.05)；早强化组出生时和出院时SGA比例差异无统计学意义(P>0.05)；晚强化组出院时SGA比例较出生时明显增加(P<0.05)，见表3。
3、完成足量强化快慢的比较：快强化组41例，慢强化组26例，两组出生胎龄、体重、合并症差异无统计学意义（P均>0.05）。开始强化时胎龄和体重、开始强化时和足量强化时奶量、肠内外营养情况、强化喂养期间体重增长速率、住院期间身长和头围增长速率、出院胎龄差异均无统计学意义(P>0.05)。但快强化组住院期间使用FM85时间更短、住院期间体重增长速率更快、住院时间更短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4、两组早产儿比较，出生时和出院时sga比例差异均无统计学意义(p>0.05)；快强化组出生时和出院时SGA比例差异无统计学意义(P>0.05)；慢强化组出院时SGA比例较出生时明显增加(P<0.05)，见表5。
讨 论
一、早期肠内营养不足的弊端
尽管新生儿学科在过去60年里进步很大，但使早产儿达到理想生长的策略未能同步发展，早产儿EUGR仍是全球性的显著问题，而其原因在很大程度上是早期蛋白质热卡摄入不足。专家建议胎龄26—30周、体重800 - 1500 g和胎龄30 - 36周、体重1500—2700 g早产儿蛋白质摄入量分别为3.5 -4.3 g/( kg·d)和3.0~4.3 g/( kg·d)，而很多早产儿在生后2-3周内蛋白质摄入量未达到需求量[10]。生后2周早产儿生理需要量为150 ml/( kg·d)，母乳摄入量达100 ml/( kg·d)时肠内蛋白质摄人量估测为1.4 g/( kg·d)，剩余50 ml/( kg·d)由肠外营养给予时，其内所包含的氨基酸最多为1.9g/( kg·d)，故晚强化，蛋白质总摄人量势必不足。本研究结果显示，在肠外营养策略基本相同的情况下，强化母乳喂养晚和强化速度慢的早产儿在出院时发生EUGR的比例明显增加，使更多的适于胎龄早产儿出现生长落后。从这个角度来讲，开始添加母乳强化剂不应晚于奶量90 ml/kg；在早产儿能够耐受的情况下，足量强化应在3天内完成，以避免早期肠内营养不足而错过早产儿生长的关键期。大量证据显示，发育关键期营养摄人不足，尤其是蛋白质摄入不足可引起远期不良预后，其中包括身材矮小、器官发育落后和行为认知发育不良[11]。
二、探讨适宜的母乳强化方法，促进早产儿的理想生长
虽然HMF的应用在发达国家已有30年的历史，但何时开始添加及如何添加，目前仍有争议[12]。最被广泛采纳的开始强化时间点为早产儿摄人母乳量达100 ml/( kg·d)[7]。由于母乳对早产儿尚未成熟的胃肠道的营养作用和免疫保护作用，早期肠内营养用纯母乳是最适宜的。随着早产儿逐渐耐受喂养，喂养目标则更换为提供充足全面的肠内营养使早产儿生长速度达到官内水平。目前已有更早添加强化剂的方法，尚无足够证据表明喂养量达到100 ml/( kg·d)添加HMF的科学性[7]。之前提出“渗透压与NEC相关”的论点是基于两个早期的临床研究，而这两个研究所用的奶液渗透压分别为750 Osm/L和650 Osm/L。美国儿科学会建议，奶液渗透压在400 mOsm/L以下对新生儿是安全的。目前常用的强化母乳方法渗透压均符合此要求，临床荟萃分析结果显示，HMF与NEC无关[13]。实际母乳蛋白质含量常低于估计值。因此有学者认为可以更早添加[14-15]，尤其对那些需要限制液体入量（心肾功能不良、CLD等）的早产儿，当奶量达到100 ml/( kg·d)时应已达到足量强化[16]。
从开始强化到完全足量强化的时间不宜拖长。国外很多医院的新生儿科添加HMF时最初为半量强化，2 ~4天内完成足量强化[17]。刚开始强化时，可能会出现胃内残余量退而复现或者较前增多的情况，但胃内残余不能作为停止强化的指征[7]。
本研究中早强化和较快速度强化并未增加早产儿喂养不耐受、消化道出血和NEC的发生率，是安全的，而且减少了EUGR的发生，改善了早产儿的生长。
三、积极母乳强化更接近早产儿的需求
美国儿科营养学会推荐，提供给早产儿的营养应使其接近同胎龄正常胎儿的生长速度和体成分，同时维持血液及组织中各营养成分的正常浓度[16]。早产儿在新生儿重症监护病房中理想的体重增长速率应该接近孕晚期胎儿的体重增长速度。有学者认为在15 - 20 g/( kg·d)的范围内[18]。本研究中早产儿住院期间生长速率快强化组为( 18.3±5.3) g/( kg·d)，慢强化组为(15.7±3. 7) g/( kg·d)，后者喂养进程慢，在达到足量强化前，肠内热卡较低。我们不仅要重视早产儿体重增长速率，还应该重视蛋白质／热卡比例和早产儿的体成分。母乳中蛋白质的含量不稳定，总体水平随着泌乳期延长而逐渐下降，即使在最初两周蛋白质水平较高时期也不能满足小早产儿的需求，因此早产儿母乳喂养应早强化[19]。积极的母乳强化策略缩短了肠外营养和住院时间，从而会相应减少其相关并发症的发生，改善早产儿的预后，节省医疗资源。
根据本研究结果，早产儿母乳喂养晚强化或慢强化均增加早产儿出院时EUGR的发生；早产儿对于早强化或快强化的耐受性较好，是安全的。建议早产儿母乳喂养量达80 ml/( kg·d)即开始添加HMF；在能够耐受的情况下，足量强化应尽量在3天内完成。但是早产儿母乳喂养强化的最佳起始点仍有待进一步研究探讨。
【参考文献】
[ 1 ] Meier PP.Engstrom JL. Patel AL, et al. Improving the use of human milk during and after the NICU stay. Clin Perinatol, 2010 , 37 : 217-245.
[ 2 ] Agostoni C,Buonocore G, Camielli VP, et al. Enteral nutrient supply for preterm Infants: commentary from Lhe European socieLy of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Castroenterol Nutr. 2010.50 :85 -91 .
[ 3 ] Tsang RC,Uauy R. Koletzko B, et al. Nutrition of the Preterm Infant:Scientific Basis and Practical Guidelines. 2nd Ed. Cincinnati : Digital Educational Publishing, Inc , 2005. 315 -316 ,339-343.
[ 4 ] Keinman RE. Pediatric Nutrition Handbook. 6th Ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pdiatrics, Committee on Nutrition ,2009. 2346.
[ 5 ] 《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会新生儿 学组，中华医学会儿科学分会儿童保健学组．早产／低出生体重儿喂养建议．中华儿科杂志，2009，47：508-510.
[ 6 ] 母乳强化剂应用研究协作组，母乳强化剂在早产儿母乳喂养中应用的多中心研究．中华儿科杂志，2012 ,50：336-342.
[ 7 ] Ziegler EE. Meeting the nutritional needs of the low-birth-weight infant. Ann Nutr Metab. 2011 ,58:8-18.
[ 8 ] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕，实用新生儿学．第4版，北京：人民卫生出版社，2011. 416417 ,479 ,707.
[ 9 ] Gartner LM, Morton J,Lawrence RA. et al. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics, 2005, 115:496-506.
[ I0 ] Ziegler EE. Protein requirements of very low birth weight infancs. J Pediatr Castroenterol Nutr, 2007. 45: S170-174.
[11] Hay WW. Strategies for feeding the preterm infant. Neonatology,2008. 94：245-254.
[12] 王晨，王丹华，母乳强化剂在早产儿中的应用进展．中国新生 儿科杂志，2009 ,24：184-186.
[13] Pearson F,Johnson MJ. Leaf AA. Milk osmolality: does it matter? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2013, 98: F166-169.
[14] Polberger S.New approaches of optimizing early diets. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program, 2009, 63: 195 -204.
[15] Colaizy TT, Carlson S.Saftlas AF,et al. Growth in VLBW infants fed predominantly fortified maternal and donor human milk diets:a retrospective cohort study. BMC Pediatr, 2012, 12: 124.
[16] Adamkin DH. Nutrition management of the very low-birthweight infant: Ⅱ. Optimixinh enteral nulrition and postdischarge nutrition. NeoReviews. 2006.7:e608 -614.
[17] Arslanoglu S,Moro GE, Ziegler EE. Adjustable fortification of human milk fed to preterm infants: does it make a difference? J Perinatol, 2006, 26:614-621.
[18] Yu VY. Extrauterine growth restriction m preterm infants: importance of optimizing nutrition in neonatal intensive care units. Croat Med J.2005. 46: 737-743.
[19] Arslanoglu S,Moro GE, Ziegler EE, et al. Optimization of human milk fortification for preterm infants: new concepts and recommendations.J Perinat Med, 2010, 38: 233-238.
文章来源：中国新生儿科杂志2014年第29卷第1期
联系客服
