100种自身免疫性疾病简介（5）

41.混合型冷球蛋白血症（Mixed cryoglobulinemia，MC）

流行病学：一种罕见的疾病，没有足够的流行率的流行病学研究。地域差异大，有报道南欧高于北欧和北美。

临床表现：与受累脏器有关：紫癜样皮疹，皮肤溃疡或坏死，网状青斑或寒冷相关的荨麻疹、紫绀及雷诺现象等；周围神经病；存在肌痛和关节肿痛等症状；出现肾功能不全（血清肌酐定量>132 μmol/L）和（或）24 h尿蛋白>0.5 g和（或）尿潜血阳性，且能除外其他肾脏疾病，或经肾脏活检病理证实为冷球蛋白相关肾小球肾炎；冠状动脉病变或心肌病变；闭塞性细支气管炎、肺间质病变、弥漫性肺泡出血。

发病机制：冷球蛋白（cryoglobulin）是一种低温下会出现沉淀、复温至37 ℃后又能重新溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血症分为3型：Ⅰ型由单纯的单克隆免疫球蛋白组成；Ⅱ型由单克隆免疫球蛋白与多克隆免疫球蛋白组成；Ⅲ型由多克隆IgM和多克隆IgG组成。

混合型（II型或III型）冷球蛋白血症是一个多因素和多步骤的发病过程：远程事件包括感染因子，主要是HCV，易感宿主因素，以及可能的未知环境/毒性因素。

病毒抗原（如HCV核心抗原、包膜E2、NS3、NS4、NS5A蛋白）可能通过特定的淋巴细胞受体，对宿主免疫系统施加慢性刺激。

易感的宿主因素可能包括特定的HLA等位基因、代谢和激素条件。其主要后果是“良性”b细胞增殖，产生多种自身抗体，其中包括类风湿因子（RF）和低温和非冷沉淀免疫复合物，引起相应器官的损伤。

Bcl2原癌基因的激活，延长B细胞存活，可能是其他遗传畸变的易感条件，这可能导致B细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤。恶性肿瘤在部分患者可见，作为晚期并发症。

Clodoveo Ferri，Mixed cryoglobulinemia，Orphanet J Rare Dis. 2008 Sep 16:3:25. doi: 10.1186/1750-1172-3-25.

42. 自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）

流行病学：国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8~3.0）/10万，国内尚无AIHA流行病学的数据

临床表现：贫血相关临床表现。自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA）。前文所述CAD属于cAIAH。

AIAH诊断（Berentsen S, Fattizzo B and Barcellini W (2023) The choice of new treatments in autoimmune hemolytic anemia: how to pick from the basket? Front. Immunol. 14:1180509. doi: 10.3389/fimmu.2023.1180509）

发病机制：机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。

43. 原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）

流行病学：国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。国内尚缺乏相关数据。

临床表现：差异大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。

发病机制：血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足

Singh, A.; Uzun, G.; Bakchoul, T. Primary Immune Thrombocytopenia: Novel Insights into Pathophysiology and Disease Management. J. Clin. Med. 2021, 10, 789. https://doi.org/10.3390/ jcm10040789

44.Evans综合征（Evans syndrome，ES）

流行病学：一种罕见病，发病率为1.8/100万，患病率为21.3/100万。

临床表现：同时存在AIAH和免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）称为Evans综合征。因而临床表现为不同程度的贫血和出血。

发病机制：B细胞产生自身抗体，攻击自身红细胞、血小板和白细胞。

45.纤维肌痛综合征（Fibromyalgia，FM）

流行病学：普通人群FM的患病率为2%～4%，发病率逐年升高。

临床表现：多部位疼痛、重度疲乏、 僵硬感、睡眠障碍、认知障碍以及心理问题

发病机制：病因和发病机制目前仍不清楚，压力，肥胖，遗传等均被认为是危险因素。中枢敏化是FM发病的主要机制之一，其他方面如神经递质失衡、神经功能异常、下丘脑-垂体-靶腺轴异常等也可能与其发病相关。

也有一些研究者认为，自身免疫性反应引起神经炎症参与其中。例如anti-68/48 kD 和  anti-45 kD被认为是FM可能的标志物（Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in chronic fatigue syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology 2001;40:806–10）。抗核抗体也见于部分FM患者。

Varvara A Ryabkova et al， Neuroimmunology: What Role for Autoimmunity, Neuroinflammation, and Small Fiber Neuropathy in Fibromyalgia, Chronic Fatigue Syndrome, and Adverse Events after Human Papillomavirus Vaccination?，Int J Mol Sci. 2019 Oct 18;20(20):5164. doi: 10.3390/ijms20205164.

46.特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）

流行病学：好发于中老年男性人群

临床表现：进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP)。

发病机制：特发性肺纤维化是一种进行性的、最终致命的慢性间质性肺疾病，其特征是细胞外基质沉积增加。

重复的肺泡上皮损伤触发了纤维化的早期发展。这些损伤，加上伤口修复失调和成纤维细胞功能失调，导致终末期肺纤维化中持续的组织重塑和纤维化。

IPF的确切病因尚不清楚，但所有的纤维化阶段都伴随着先天和适应性免疫反应。炎症作为IPF病因学中的一个重要组成部分的作用是有争议的，有时被视为纤维化的一种附带现象。

关于巨噬细胞的作用、T细胞和B细胞耐受性的丧失，导致IPF的自身免疫反应，以及免疫细胞与（myo）成纤维细胞的相互作用是新的研究方向。

P. Heukels et al.Inflammation and immunity in IPF pathogenesis and treatment，Respiratory Medicine 147 (2019) 79–91

47.巨细胞动脉炎（Giant cellarteritis，GCA）

流行病学：好发于50岁以上人群，在欧美白种人中发病率为10～20/10万，高于亚洲人群（日本报道为1.47/10万），男女性别比为1：2～3。

临床表现：与全身炎症或血管损伤引起的组织缺血相关，前驱症状包括发热、消瘦、乏力、体重下降、关节/肌肉酸痛等非特异性表现，典型的临床症状表现为头痛、头皮压痛、颞动脉触痛、间歇性下颌运动障碍、视觉障碍以及肢体跛行，其中头痛具有特征性，表现为新发生的、偏侧、双侧颞部剧烈疼痛，呈刀割样、烧灼样，持续性或间歇性发作，约半数以上患者以头痛为首发症状。较为严重的并发症是不可逆的视觉丧失及脑血管事件。

发病机制：原因不明的几乎全身血管均可受累的系统性血管炎。主要侵犯大、中动脉，病变呈节段性、坏死性，组织病理学呈肉芽肿样炎症。

Cornelia M. Weyand, MD, PhD and Jörg J. Goronzy, MD, PhD. The Immunology of Giant Cell Arteritis. Circ Res. 2023 January 20; 132(2): 238–250. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.322128

高危个体出生时就有遗传风险决定因素，主要发生在HLA。发病过程有3个检查点：

检查点1：区分免疫表型（NOTCH1+CD4+T细胞的扩增）存在于初始T细胞区室中，表明自我耐受性的丧失。保护性T调节细胞由于过度活跃的NOTCH信号而失效。在前GCA后期，骨髓释放活化的髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞），触发肝脏急性期反应和风湿性多肌痛（PMR）。

检查点2：GCA随着组织耐受性的破坏而临床表现明显。单核细胞和中性粒细胞突破保护性内皮屏障，T细胞随后侵入血管壁。

检查点3：T细胞和巨噬细胞形成肉芽肿性病变。

48. 风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR）

流行病学：我国尚无PMR流行病学调查资料，但临床上不少见。主要好发于50岁以上人群，50岁以下人群发病少见，随年龄增长，发病率逐渐升高，发病年龄峰值70~80岁左右；女性、北欧后裔发病率较高，女性较男性多2~2.5倍；PMR在北欧人及有北欧血统人中更常见，而南欧人中不太常见，亚洲人、非洲人、非裔美国人和西班牙裔人群中亦并不常见。PMR患病率为0.37%~1.53%。GCA患者中40%~60%合并PMR，PMR患者中约15%合并GCA。

临床表现：以颈部、肩胛带和骨盆带肌肉疼痛、晨僵，红细胞沉降率（ESR）升高，伴或不伴发热等全身反应为表现的综合征。

发病机制：自身炎症性疾病或自身免疫病，其发病机制涉及遗传易感性、环境（如季节、感染等）、年龄、免疫系统异常等因素。IL-6在发病中有极其重要作用。

Lundberg IE, Sharma A, Turesson C, Mohammad AJ. An update on polymyalgia rheumatica.J Intern Med. 2022 Nov;292(5):717-732. doi: 10.1111/joim.13525. Epub 2022 Jun 11.

49.巨细胞性心肌炎（Giant cellmyocarditis）

流行病学：罕见的致命性心肌炎，国内报道较少。尸检得到的GCM发病率分别为0.023%（英国，1965年）、0.007%（日本，1985年）和0.051%（印度，2012年）。GCM的发病年龄在16~70岁，多发生在中青年，平均年龄42岁。

临床表现：大多呈急性病程，数周内恶化，通常表现为急性心力衰竭，为暴发性心肌炎的一种特殊类型。

发病机制：病因仍在研究中，其发病是一个多因素共同参与的复杂过程，包括炎症、自身免疫和基因等。很多因素通过共同通路激活了自身免疫反应，诱发了GCM。20%的GCM病例发生在有自身免疫疾病的患者中。GCM可合并炎症性肠病、甲状腺炎、胸腺瘤及重症肌无力、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴瘤和药物超敏反应。

50. 格雷夫斯病（Graves’ disease,GD）

流行病学: Graves 病年平均发病率约为 20-50 例/10 万人。我国 31 省碘营养与甲状腺疾病流行病学调查显示，临床甲亢、亚临床 甲亢以及 graves 病的患病率分别为 0.78%、0.44%、0.53%。Graves 病可累及任何年龄， 以 20-50 岁高发。女性和男性的罹患风险分别为 2%和 0.2%，男女比约为1:10。

临床表现：Graves 病会影响多个器官，出现多系统损伤症状。皮肤多汗、温暖、光滑、可有瘙痒；眼球突出，上下眼睑距离增宽（看上去炯炯有神）；心慌，心率增快，血压升高，可导致房颤甚至心力衰竭；血脂降低，体重下降，血糖升高；呼吸困难，活动后明显；食欲亢进、大便次数增多是突出表现；贫血，白细胞、血小板减少；尿频，夜尿增多，女性月经周期延长、闭经、不孕；男性乳房发育、性欲下降、勃起功能障碍、精子减少、不育；骨质疏松，容易骨折，手抖、焦虑、烦躁、容易发怒、情绪不稳；老年患者可能表现为情感淡漠；儿童患者表现为注意力不集中、学习成绩下降；肌力下降、肌肉萎缩；部分男性患者在饱餐、疲劳、紧张、饮酒、运动后可出现双下肢无力、行走障碍等情况。

发病机制：格雷夫斯病（病因尚不清楚）时，免疫系统会产生促甲状腺激素受体抗体(TSHRAb) ，从而导致分泌过多的甲状腺激素（甲状腺功能亢进症）。

Davies, Terry F.; Andersen, Stig; Latif, Rauf; Nagayama, Yuji; Barbesino, Giuseppe; Brito, Maria; Eckstein, Anja K.; Stagnaro-Green, Alex; Kahaly, George J. (2020). Graves’ disease. Nature Reviews Disease Primers, 6(1), 52–. doi:10.1038/s41572-020-0184-y