阿司匹林用于心血管疾病一级预防的进展

Advances in aspirin for primary prevention of cardiovascular diseases

诸葛瑞琪 刘梅林

作者单位：100034 北京大学第一医院老年病内科

通信作者：刘梅林，电子信箱：[e-mail]

多年来，阿司匹林广泛用于心血管疾病的一级和二级预防。多项大型临床试验和荟萃分析证实了阿司匹林在心血管疾病二级预防中的获益^[1-5]。而近年，随着更多临床研究结果的发布，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用遭受质疑，国内外心血管疾病预防指南和共识对阿司匹林的一级预防推荐也进行了更新。现将阿司匹林在心血管疾病一级预防中的相关研究进展概述如下。

01

阿司匹林用于一级预防的研究进展

阿司匹林首次出现在心血管疾病一级预防指南中是基于20世纪80年代至21世纪初的多项大型研究结果^[6-9]。2018年以来，多项大型阿司匹林一级预防的临床研究结果陆续发表，引发学术界广泛关注和争议。

ARRIVE研究^[10]是一项随机、双盲、多中心研究，共纳入12 546例中等心血管风险(10年心血管风险10%~20%)的非糖尿病患者，平均年龄(63.9±7.1)岁，随机分成阿司匹林(100 mg/d)组或安慰剂组，中位随访时间60个月。结果显示，两组主要复合终点事件发生率无统计学差异(HR：0.96，95%CI：0.81~1.13)，阿司匹林组总心肌梗死事件和非致死性心肌梗死发生率更低(HR：0.53，95%CI：0.36~0.79；HR：0.55，95%CI：0.36~0.84)，而胃肠道出血事件(主要是轻微出血)增加(HR：2.11，95%CI：1.36~3.28)。ASCEND研究^[11]纳入了15 480例年龄≥40岁的糖尿病患者(5年心血管风险<5%或5%~10%)，随机服用肠溶阿司匹林100 mg/d或安慰剂，平均随访7.4年。结果显示，阿司匹林组主要复合终点事件发生率(非致死性心肌梗死、非致死性卒中、短暂性脑缺血发作、心血管死亡)显著低于安慰剂组(HR：0.88，95%CI：0.79~0.97)，总死亡率无统计学差异。阿司匹林组大出血事件发生率显著高于安慰剂组(HR：1.29，95%CI：1.09~1.52)，其中多数为消化道出血，致死性出血及出血性卒中的发生率未增加。ASPREE研究^[12]从社区纳入了年龄70岁以上、无基础心血管疾病的老年人共19 114例，中位年龄74岁，随机分为肠溶阿司匹林100 mg/d组和安慰剂组，中位随访4.7年。结果显示，两组心血管事件(HR：0.95，95%CI：0.83~1.08)及其他主要终点事件(死亡、痴呆或持续性身体残疾)(HR：1.01，95%CI：0.92~1.11)的发生率无统计学差异，未延长5年无残疾生存期。阿司匹林组癌症相关死亡(HR：1.31，95%CI：1.10~1.56)、全因死亡(HR：1.14，95%CI：1.01~1.29)和严重出血事件(HR：1.38，95%CI：1.18~1.62)的发生率均高于安慰剂组。

TIPS-3研究^[13]是一项最新的随机、双盲、对照研究，入选具有中危心血管风险、年龄≥50岁男性或≥55岁女性共计5 713人，平均年龄63.9岁，随访时间4.6年。入选者随机分为阿司匹林/安慰剂组、复方制剂(辛伐他汀+阿替洛尔+氢氯噻嗪+雷米普利)/安慰剂组、阿司匹林联合复方制剂/安慰剂组。结果显示，相比于安慰剂，单用复方制剂可使主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭、心原性猝死及血运重建)风险下降21%(HR：0.79，95%CI：0.63~1.00)，单用阿司匹林可使复合终点事件风险下降14%(HR：0.86，95%CI：0.67~1.10)，复方制剂联合阿司匹林75 mg/d可使复合终点事件风险下降31%(HR：0.69，95%CI：0.50~0.97)。此外，TIPS-3研究显示，阿司匹林75 mg/d组与安慰剂组出血风险相当，并未显著增加出血风险。

2019年，美国心脏病学会杂志(J Am Coll Cardiol)发表的荟萃分析^[14]纳入了15项随机对照试验、共计165 502例患者，结果显示阿司匹林一级预防显著降低非致死性缺血事件，同时显著增加非致死性出血事件。此外，在随访时间≥5年的人群中，阿司匹林显著降低全因死亡率。同年，发表在JAMA上的荟萃分析^[15]纳入13项随机对照试验、共计164 225例患者，结果显示阿司匹林显著减少主要心血管事件，同时显著增加大出血事件，主要心血管事件减少和大出血事件增加风险相似。Mahmoud等^[16]的荟萃分析纳入了11项阿司匹林一级预防随机对照试验研究，入选157 248例无心血管疾病的患者，结果显示阿司匹林治疗可减少心肌梗死发生率，不减少全因死亡率，但增加主要出血和颅内出血风险。

2021年，Lancet杂志发表的荟萃分析^[17]纳入TIPS-3、HOPE-3和PolyIran研究，共计18 162例患者，旨在评价包含或不含阿司匹林的一级预防方案的疗效差异。结果显示，复方制剂组(至少包含两种降压药物及他汀类药物，同时包含或不含小剂量阿司匹林)主要复合终点事件发生率显著低于安慰剂组。相比不含阿司匹林的复方制剂组，包含阿司匹林的复方制剂组主要复合终点事件发生率及各分终点事件发生率降低程度更显著。包含阿司匹林的复方制剂组消化道出血事件发生率更高，但出血性卒中、致死性大出血及消化性溃疡发生率各组间无统计学差异。同年，一项荟萃分析^[18]纳入了32 024例有糖尿病的一级预防人群，结果显示服用阿司匹林进行一级预防的糖尿病患者较未服用阿司匹林的患者主要心血管事件发生率更低，总死亡率及出血事件发生率无统计学差异。2022年，美国预防服务工作组(United States Preventative Services Task Force，USPSTF)回顾总结了阿司匹林用于心血管疾病及结直肠癌一级预防中的最新证据并更新了USPSTF荟萃分析^[19]，分析结果显示，每日服用低剂量阿司匹林(≤100 mg)降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，但同时增加消化道大出血及颅内出血的风险(高级别证据)。每日服用低剂量阿司匹林有助于轻微降低心血管死亡率(中等级别证据)，长期服用(超过10年)可能降低结直肠癌风险(低级别证据)。

2022年，Calderone等^[20]发表了迄今关于阿司匹林一级预防疗效最大样本量的荟萃分析，纳入21项随机对照研究、共173 810例无心血管疾病的患者，结果显示阿司匹林可降低主要不良心血管事件风险，但增加大出血及消化道出血风险，年龄<65岁的年轻人群获益相对更大。2022年发表在欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)杂志上的一项研究^[21]评估了服用阿司匹林与心力衰竭发生风险的关系，纳入6项观察性研究、共30 827例有心力衰竭危险因素的年龄≥40岁的患者，平均(66.8±9.2)岁，其中22 069例(73.6%)为无心血管疾病的一级预防人群，结果显示在平均随访5.3年期间，相比于基线时未服用阿司匹林的患者，每日服用阿司匹林的患者发生心力衰竭的风险增加26%(HR：1.26，95%CI：1.10~1.44，P≤0.001)。在无心血管疾病的一级预防人群亚组中，每日服用阿司匹林的患者心力衰竭风险增加27%(HR：1.27，95%CI：1.10~1.46，P＝0.001)且独立于其他危险因素。

02

指南及专家共识推荐

继ARRIVE、ASCEND及ASPREE研究结果发布后，各国指南关于阿司匹林一级预防相继更新，如表1所示。2022年4月USPSTF发布阿司匹林用于预防心血管疾病的推荐声明^[22]，首次取消对于60岁以上人群个体化应用阿司匹林的建议，不推荐在≥60岁的成年人中开始使用低剂量阿司匹林进行心血管疾病一级预防。USPSTF建议，对于10年心血管疾病风险≥10%的40~59岁成年人可根据个体情况并充分沟通后决定是否开始使用低剂量阿司匹林进行一级预防。

表1 阿司匹林用于心血管疾病一级预防的指南及共识推荐^[22-27]

注：ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；ESC：欧洲心脏病学会；ADA：美国糖尿病学会；USPSTF：美国预防服务工作组

03

思考与展望

近年关于阿司匹林一级预防的研究显示，受试者的心血管病危险因素在研究过程中得到较好的控制，较入选时的心血管病风险降低，有可能弱化了阿司匹林对心血管结局的获益。鉴于阿司匹林导致的出血风险增加，不推荐心血管疾病低中危风险，尤其是老年患者使用阿司匹林进行一级预防。2021年发布的TIPS-3研究结果显示，在已接受规范降压、调脂治疗且排除了高出血风险的人群，阿司匹林可能为动脉粥样硬化性心血管疾病中高危患者带来进一步获益。

基于当前研究证据，ACC/AHA、ADA、ESC更新的心血管病预防指南，推荐阿司匹林一级预防用于40~70岁、动脉粥样硬化性心血管疾病风险高且出血风险较低的人群可能获益，使用与否应由患者和医师共同决策。笔者认为，现有的研究尚不能否定阿司匹林用于心血管病高危群体的获益，鉴于我国整体心血管危险因素控制不佳人群的占比较高，对于心血管病高风险、低出血风险的个体仍应考虑服用小剂量阿司匹林一级预防。此外，临床研究中多使用阿司匹林100 mg/d，缺乏更低剂量或个体化剂量的大规模临床研究以及中国人群数据，如何评估获益-风险比使患者最大获益、减少出血等不良反应是今后面临的重要课题，期待未来进行相关临床研究回答目前存在的问题。

参考文献

[1] Angiolillo DJ, Capodanno D. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in the 21st Century: A Review of the Evidence[J]. Am J Cardiol, 2021, 144Suppl 1: S15-S22.

[2] ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17，187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2[J]. Lancet, 1988, 2(8607): 349-360.

[3] Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[J]. Lancet, 2009, 373(9678): 1849-1860.

[4] CAPRIE Steering Committee. A Randomised, Blinded, Trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee[J]. Lancet, 1996, 348(9038): 1329-1339.

[5] Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J]. Eur J Prev Cardiol, 2022, 29(1): 5-115.

[6] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group[J]. Lancet, 1998, 351(9118): 1755-1762.

[7] Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women[J]. N Engl J Med, 2005, 352(13): 1293-1304.

[8] Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 300(18): 2134-2141.

[9] Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 312(23): 2510-2520.

[10] Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al; ARRIVE Executive Committee. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2018, 392(10152): 1036-1046.

[11] ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2018, 379(16): 1529-1539.

[12] McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly[J]. N Engl J Med, 2018, 379(16): 1509-1518.

[13] Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al; International Polycap Study 3 Investigators. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2021, 384(3): 216-228.

[14] Abdelaziz HK, Saad M, Pothineni NVK, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events[J]. J Am Coll Cardiol, 2019, 73(23): 2915-2929.

[15] Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention with Cardiovascular Events and Bleeding Events: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2019, 321(3): 277-287.

[16] Mahmoud AN, Gad MM, Elgendy AY, et al. Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials[J]. Eur Heart J, 2019, 40(7): 607-617.

[17] Joseph P, Roshandel G, Gao P, et al. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis[J]. Lancet, 2021, 398(10306): 1133-1146.

[18] Ma H, Gu Q, Niu H, et al. Benefits and Risks Associated With Aspirin Use in Patients With Diabetes for the Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality: A Meta-Analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 741374.

[19] Guirguis-Blake JM, Evans CV, Perdue LA, et al. Aspirin use to prevent cardiovascular disease and colorectal cancer: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force[J]. JAMA, 2022, 327(16): 1585-1597.

[20] Calderone D, Greco A, Ingala S, et al. Efficacy and Safety of Aspirin for Primary Cardiovascular Risk Prevention in Younger and Older Age: An Updated Systematic Review and Meta-analysis of 173，810 Subjects from 21 Randomized Studies[J]. Thromb Haemost, 2022, 122(3): 445-455.

[21] Mujaj B, Zhang ZY, Yang WY, et al. Aspirin use is associated with increased risk for incident heart failure: a patient-level pooled analysis[J]. ESC Heart Fail, 2022, 9(1): 685-694.

[22] US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ, et al. Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease：US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J]. JAMA, 2022, 327(16): 1577-1584.

[23] Murphy E, Curneen JMG, McEvoy JW. Aspirin in the Modern Era of Cardiovascular Disease Prevention[J]. Methodist Debakey Cardiovasc J, 2021, 17(4): 36-47.

[24] Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation, 2019, 140(11): e596-e646.

[25] Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with EASD[J]. Eur Heart J, 2020, 41(2): 255-323.

[26] American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management: Standards of medical care in diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1): S111-S134.

[27]2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识写作组. 2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识[J/OL]. 中华心血管病杂志(网络版), 2019, 2: e1000020(2019-08-19). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/183.

本文来源

诸葛瑞琪, 刘梅林. 阿司匹林用于心血管疾病一级预防的进展[J]. 中国心血管杂志, 2022, 27(3): 211-214. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2022.03.002.