The granular dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC)是灵长类动物的在进化中所特有的皮层，在认知过程中起核心作用。大脑皮层的扩张和进化特化，特别是前额叶皮层（PFC），被认为是人类和其他灵长类动物认知的丰富而复杂的本质的基础。dlPFC与其他大脑区域有广泛的连接。
研究者们将非人类灵长类动物用作模型物种，因为它们的复杂认知，扩展的PFC和遗传组成最接近人类。单细胞基因组学目前已成为理解细胞分类学和大脑进化的核心工具，但先前表征人类PFC的努力在细胞类型分类和非人类灵长类动物的比较范围内并不广泛。
近日，Nenad Sestan, Andre Sousa和Stephen Strittmatter团队评估了来自成年人类、黑猩猩、猕猴和狨猴dlPFC的超过60万个单核转录组，并将其最新研究成果“Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex”发表在Science杂志上。
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类人猿类灵长类动物
dlPFC细胞的转录组学分类
作者对来自男性和女性，黑猩猩，恒河猴猕猴和普通狨猴成年死后的dlPFC进行了snRNA-seq（图1A）。基于无监督聚类、标记基因表达谱分析以及与已发表的人和小鼠单细胞和空间转录组学数据集的转录组学整合，作者定义了3个层次相关的神经元，神经胶质和非神经亚型分类法（图1B）。在所有4个灵长类物种中检测到29个亚类和114个亚型中的大多数（图1B）。
图1.类人猿灵长类动物dlPFC的转录组学细胞分类
类人猿灵长类动物
dlPFC亚型的细胞和转录组变化
dlPFC的多方面功能需要协调已经经历大量特化的多种细胞类型，其中可能包括新细胞亚型的出现，共享或保守细胞类型丰度的变化，细胞间异质性的变化或保守细胞类型中分子特征的重组（图2A）。
作者评估了五种物种特异性亚型（图2B）对于这些物种是否具有转录学上的独特性证实了证明物种特异性亚型的检测不仅限于本研究中分析的供体。虽然大多数亚型在四种分析的灵长类动物中共享，但它们相对丰度的变化可以促进不同的细胞网络。
当亚类内的细胞亚群在物种内转录学上变得更加多样化或更均匀时，物种之间细胞多样性的差异也可能出现。作者揭示了跨物种每个同源亚类内细胞之间的整体转录组异质性（图2C）。
这一结果表明，细胞类型异质性可能存在一种机制，即最初在不同亚型之间共享的基因可变，从而导致更大的亚型间转录组差异。物种差异也可能由同源类型中的不同基因表达引起。观察到的转录组分化模式反映了四个物种之间的进化距离，人类 - 黑猩猩对显示出最小的转录组分化，而黑猩猩-狨猴对显示出最大的（图2D）。
总之，这些数据表明多种变异源导致类人猿之间的神经元，神经胶质和非神经细胞类型差异。
图2.dlPFC亚型在类人猿类动物中的共享和发散特征
兴奋性神经元亚型的保守和发散特征
每个物种中的兴奋性神经元由多种亚型组成，这些亚型预测具有不同的性质（图3A）。与人类，黑猩猩和猕猴相比，该亚类的狨猴亚型在UMAP上的分离较少，并且表达的区分它们的基因较少（图3B）。图3C显示了每个物种的差异表达基因的基因本体富集，与突触传递中涉及的细胞外基质和钙离子结合功能相关的过程。
作者进一步过滤了具有物种和亚类限制表达模式的基因，从而在每个物种中产生了20至51个具有潜在更高功能相关性的基因（图3D）。
图3.dlPFC兴奋性神经元亚型的分类学和发散特征
中间神经元亚型的保守和发散特征
基于标记基因表达和转录组学与其他人和小鼠单细胞RNA-seq数据的整合（图4A），作者将抑制性神经元分为9个亚类。根据谱系相关标记表达，这些抑制性神经元亚型被预测具有不同的发育起源。
通过转录组学与人MTG抑制神经元的整合来估算层分布显示，SST和PVALB抑制性神经元亚型优先位于L2至L6，而L1抑制性神经元仅包括ADARB2 KCNG1，VIP和LAMP5亚型（图4B）。
通过在人体组织中对SST和RELN进行原位杂交来确认这些抑制性神经元的存在，RELN是snRNA-seq数据中标记人L1表达SST的抑制性神经元的基因（图4C）。这些结果表明，人类L1中存在表达SST的抑制性神经元，以及灵长类抑制神经元之间突触通讯的可能重组。
结 论
作者对最常研究的类人猿类动物中的dlPFC神经元，神经胶质和非神经细胞进行了全面的转录组学调查。揭示和表征了细胞类型转录组学谱，组成和多样性的物种差异，包括与dlPFC的进化特化和功能相关的物种差异。
总之，作者的研究结果表明，这些数据是未来研究选择灵长类动物模型或开发人类特定平台来模拟疾病的资源。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.abo7257
Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, Mato-Blanco X, Kovner R, Krsnik Ž, de Martin X, Luria V, Martí-Pérez X, Liang D, Karger A, Schmidt DK, Gomez-Sanchez Z, Qi C, Gobeske KT, Pochareddy S, Debnath A, Hottman CJ, Spurrier J, Teo L, Boghdadi AG, Homman-Ludiye J, Ely JJ, Daadi EW, Mi D, Daadi M, Marín O, Hof PR, Rasin MR, Bourne J, Sherwood CC, Santpere G, Girgenti MJ, Strittmatter SM, Sousa AMM, Sestan N. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science. 2022 Aug 25:eabo7257. doi: 10.1126/science.abo7257. Epub ahead of print. PMID: 36007006.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
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