自从被发现能让糖尿病人的寿命比普通人长[1]，二甲双胍也算是成为了叱咤衰老生物学的抗衰神药之一，然而它的抗衰之路异常坎坷。
先是因为没能延寿被美国官方机构抗衰物质筛选ITP计划放弃，后又因为筹集不到足够的资金无法开展大型临床试验TAME证明自己，物美价廉的糖尿病药二甲双胍的抗衰路在何方？
今年，同济大学刘海亮团队发表研究论文为二甲双胍激情代言，找到二甲双胍改善认知衰老中不可或缺的因素，原来有些抗衰爱好者觉得二甲双胍没用，原因竟是它吗[2]？
纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。学术圈关于二甲双胍能不能抗衰延寿众说纷纭，但好不好用还得实验效果说了算，研究者们决定以衰老相关的认知障碍（学习、记忆等能力的下降）为主要靶向症状，亲自验证二甲双胍的抗衰延寿效果。
他们给超过15月龄的中年小鼠（约为人类50岁）喂食二甲双胍，通过阿兹海默症行为学金标准——莫里斯水迷宫检测它们的空间记忆和学习能力；再用新物体识别测试来检测它们的识别记忆和大脑海马体完整性。
图注：1、2分别为莫里斯水迷宫、新事物识别测试
实验取得了积极的成果，中年鼠鼠们在二甲双胍的干预下实现了学习和记忆能力的飞跃，在头脑上迎来鼠生第二春。
在水迷宫中，在游泳速度相似的前提下，二甲双胍组小鼠能更快在迷宫中找到正确路径和目的地，并在目的地停留更长的时间，代表其空间记忆和学习能力的改善[3]；在新事物识别检测中，它们也能更长时间地触摸新事物，代表更好的识别记忆[4]。
图注：小鼠在莫里斯水迷宫和新物体识别检测中的表现
与此同时，研究者们还关注到了小鼠的一些其他变化。研究显示，中年小鼠的肠道菌群情况已经和年轻小鼠大不相同，但是在二甲双胍的干预下，这些中年鼠的肠道菌群被逆转至接近年轻小鼠的水平，拟杆菌、乳杆菌等有益菌增多，而脱硫弧菌等有害菌减少。
肠道菌群改变也是十二大衰老标识之一，除了衰老相关认知障碍的改善，二甲双胍还能通过调整肠道菌群改善衰老。
图注：小鼠4月龄约为人类13-14岁，小鼠18月龄约为人类60岁，而二甲双胍对照和实验组采用15月龄小鼠，约为人类50岁，红框里是一枝独秀的Akk菌
在一众或增或减的菌群当中，研究们看到了“一枝独秀”的一种：Akk菌。这是一种存在于肠道粘液层中，主要负责降解粘蛋白的肠道共生菌群，会随着年龄的增长而不断减少。二甲双胍的干预显著提升了中年小鼠肠道中Akk菌的丰度，比其他菌株的变化更为明显。
在近几年的研究中，的确有二甲双胍通过改善肠道菌群发挥抗衰作用的说法[5]。那本文中“一枝独秀”的Akk菌对二甲双胍抗击认知衰老的能力是否也有影响？
为了验证Akk菌在抗衰过程中的作用，研究者们打算从“缺少Akk二甲双胍还能不能行”和“直接增加Akk菌会怎样”两个角度入手展开论证。
首先他们用混合抗生素Abx处理小鼠，短短3天就杀光了小鼠肠道里的菌群，然后神奇的事情发生了！
在无菌小鼠的体内，二甲双胍的干预不再能发挥出认知抗衰的作用效果，中年小鼠还是中年小鼠，在水迷宫和新物体识别上频频碰壁。失去了肠道菌群，也就失去了二甲双胍在认知上的抗衰效果，这也意味着，肠道菌群对于想要转行抗衰延寿的二甲双胍来说不可或缺。
其次，研究者们还发现，通过长达一个月的“暴力”手段（直接强行灌喂Akk菌），也能增加小鼠肠道中Akk菌的丰度。而这些被粗暴对待的中年小鼠虽然没有服用二甲双胍，认知功能方面也能取得不小的进步，二甲双胍能做到的，似乎Akk菌也能做得一样好。
一正一反，成功论证了Akk菌在二甲双胍抗击认知衰老方面不可或缺的地位。
作为二甲双胍抵抗认知衰退的中流砥柱，生活在肠道里的Akk菌究竟是怎样影响到远在身体另一端的大脑？为此，研究者进一步挖掘可能的相关机制。
No.1
下调炎症水平
他们分析了含有不同Akk菌丰度的中年小鼠外周血各种基因的表达情况，发现了一些基因通路在Akk菌富集个体中显著下调：NOD样受体、肿瘤坏死因子、T细胞受体、趋化因子、胰岛素、哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）和C型凝集素受体信号通路等。
这些看上去全是专有名词的生涩子集，实际上大多都和免疫炎性相关，是炎性衰老的忠实小弟，其他的还有像胰岛素通路、mTOR等，也是大家耳熟能详的衰老指标。
图注：基因表达分析和细胞因子检测发现，炎性相关的信号通路和细胞因子均显著下调
而继续靶向炎症这个方向深入探索就会发现，IL-6、TNF-α和 IL-1β等一些可以催化炎性衰老的细胞因子也在Akk菌丰富的小鼠中大幅减少。
在小鼠的大脑海马体中，研究者们发现了和外周血中相似的炎性抑制作用，除此之外，在衰老过程中会过度活跃的大脑专属免疫细胞——小胶质细胞的数量也有所减少。
图注：Akk菌丰富的个体中小胶质细胞数量减少（绿色荧光），神经元功能基因表达上调
No.2
神经元功能上调
除了炎症的改善，Akk菌富集的小鼠还表现出各种神经元功能相关基因的表达上调，如神经活性配体-受体相互作用、胆碱能突触、多巴胺能突触等。一边抗炎减少损伤，一边直接增加神经功能，小鼠的记忆和学习功能想不得到改善都难。
从二甲双胍到Akk菌到衰老相关认知障碍的改善，Akk菌成功从一众肠道菌群中脱颖而出，上位“胍胍代言菌”，承包二甲双胍改善认知的功能，成为连接二甲双胍和认知抗衰的纽带。
既然有这样一个纽带存在，那么二甲双胍对不同人的不同抗衰效果似乎也有理可依。如果肠道菌群严重失调，Akk菌数量极少，还硬吃二甲双胍抗衰，很有可能竹篮打水一场空。
那么问题来了，除了和小鼠一样疯狂吞食Akk菌（不是），还有什么方法能改善肠道菌群并继而提高二甲双胍抗衰能力呢？之前在生物学顶刊《Cell》上发表的一篇文章可能提供一种思路。
在这项研究中，研究者们找到了相似的、证明肠道菌群重要性的发现：二甲双胍在肠道菌群的作用下产生的代谢产物胍丁胺才是诱导抗衰延寿的关键，而在这个产生胍丁胺的代谢过程中，肠道菌群直接相关，至关重要。
但是当摄入不同的食物时，肠道菌群的生长和维持是不同的，相应的，二甲双胍的抗衰延寿的效果也有所不同！
摄入氨基糖、肽、氨基酸（如L-丝氨酸）和核苷酸（如腺苷）类的营养物质，有利于肠道菌群的生长，则二甲双胍的抗衰效果不受影响；但摄入碳水化合物、醛类或羧酸盐（尤其是葡萄糖等）类营养素时，肠道菌群受到损害，二甲双胍抗衰延寿就会大打折扣[6]。
图注：不同的营养素对二甲双胍的抗衰干预效果以及肠道菌群的生长存活的影响是不同的
更丰富、更好的肠道菌群指向更好的胍丁胺合成能力，继而指向更好的二甲双胍抗衰效果。Akk菌也有合成胍丁胺的潜力[7]，既然二甲双胍能显著提升Akk菌的丰度，那我们是不是也能通过少吃葡萄糖多吃富氮营养素来增加Akk菌并提高二甲双胍的抗衰能力？
有的人觉得有效，有的人觉得无效，二甲双胍仿佛“薛定谔的抗衰药”。除了可能还需要更广泛更深入的研究，或许每个人的个体差异也会对它的效果造成影响。
或许通过未来的研究，人们能全部解码人类的衰老机制，也能发现二甲双胍等各类抗衰药的“真实实力”，那么届时，人们或许都能根据自己的身体状况定制抗衰方案，使用最契合自己的抗衰方法。
是不是迫不及待想要得到那个“美好的未来”？等待不如拥有！2023年12月8日，时光派TIMECURE综合抗衰中心携手天津大学浙江研究院（绍兴），一同推进全新抗衰物质的研发筛选和稀缺抗衰成分的转化落地，召开“长寿菌”AKK全球首次商业量产发布会，有望实现全球首个大规模量产AKK菌。
更多详情请移步次条，获取详细信息↓
[本文《Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinfammatory cytokine interleukin-6》发表在生物学一区期刊《Microbiome》上。通讯作者为同济大学医学院副教授、博导刘海亮，第一作者为Xiaoqi Zhu。本项研究得到了国家重点研发计划 (2020YFC2002800)、国家自然科学基金 (82271593) 和中央大学基本科研业务费专项资金 (22120210584) 的资助。]
图注：同济大学刘海亮副教授
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1]Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C. L., Halcox, J. P., Schernthaner, G., Mukherjee, J., & Currie, C. J. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, obesity & metabolism, 16(11), 1165–1173. https://doi.org/10.1111/dom.12354
[2]Zhu, X., Shen, J., Feng, S., Huang, C., Wang, H., Huo, F., & Liu, H. (2023). Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome, 11(1), 120. https://doi.org/10.1186/s40168-023-01567-1
[3]Tomás Pereira, I., & Burwell, R. D. (2015). Using the spatial learning index to evaluate performance on the water maze. Behavioral neuroscience, 129(4), 533–539. https://doi.org/10.1037/bne0000078
[4]Antunes, M., & Biala, G. (2012). The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cognitive processing, 13(2), 93–110. https://doi.org/10.1007/s10339-011-0430-z
[5]Prattichizzo, F., Giuliani, A., Mensà, E., Sabbatinelli, J., De Nigris, V., Rippo, M. R., La Sala, L., Procopio, A. D., Olivieri, F., & Ceriello, A. (2018). Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing. Ageing research reviews, 48, 87–98. https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.10.003
[6]Pryor, R., Norvaisas, P., Marinos, G., Best, L., Thingholm, L. B., Quintaneiro, L. M., De Haes, W., Esser, D., Waschina, S., Lujan, C., Smith, R. L., Scott, T. A., Martinez-Martinez, D., Woodward, O., Bryson, K., Laudes, M., Lieb, W., Houtkooper, R. H., Franke, A., Temmerman, L., … Cabreiro, F. (2019). Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy. Cell, 178(6), 1299–1312.e29. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.003
[7]Kumar, R., Kane, H., Wang, Q., Hibberd, A., Jensen, H. M., Kim, H. S., Bak, S. Y., Auzanneau, I., Bry, S., Christensen, N., Friedman, A., Rasinkangas, P., Ouwehand, A. C., Forssten, S. D., & Hasselwander, O. (2022). Identification and Characterization of a Novel Species of Genus Akkermansia with Metabolic Health Effects in a Diet-Induced Obesity Mouse Model. Cells, 11(13), 2084. https://doi.org/10.3390/cells11132084
