脑大 、小血管共同构成了脑血管树（vascular tree），虽然两者在解剖结构、生理功能上存在差异，但是它们在结构上有连续性，共同受到血流动力学影响，共同暴露于危险因素，因此理论上，脑大、小血管病变应具有严重程度的平行相关性。但在临床工作中，常常会发现严重脑小血管病变但不合并脑大动脉狭窄的患者，反之亦然。近年来，随着脑小血管病渐受重视，脑大、小血管病变的相关关系开始受到关注，其重要意义在于，现有的针对脑大血管病的一系列预防和治疗方法是否对脑小血管病同样有效。脑白质高信号（whitematter hyperintensities，WMH）是脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）的一种重要影像学表现，在现有的脑小血管病研究中常常将其作为判定小血管病变是否存在及其严重程度的指标。本综述回顾大动脉粥样硬化、动脉延长扩张及动脉壁僵硬度增大与WMH的相关性研究，旨在探讨大血管病变与脑小血管病之间的相关性。
动脉粥样硬化斑块形成及相关血管狭窄是大动脉粥样硬化性血管病常见的病理改变，但是这仅仅是大血管病变的一种类型。除了血管狭窄，动脉的延长扩张反映了动脉形态学的变化特点，管壁僵硬度增大可以更好地反映血管壁弹性功能的改变。
1.1 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是最受关注的大血管病变，基本病理改变包括动脉内膜的脂质沉积、内膜灶状纤维化及粥样斑块形成，以及继发的管腔狭窄、血栓形成、斑块破裂。动脉粥样硬化与年龄、高血压、高脂血症、吸烟等血管病高危因素相关。目前对动脉粥样硬化的研究较多，可以通过多种方式评估动脉粥样硬化的严重程度。超声检查可以测量斑块厚度、表面形态、管腔狭窄程度及内膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），计算机断层扫描血管造影（computed tomographyangiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以显示血管狭窄程度，高分辨磁共振成像（high resolutionmagnetic resonance imaging，HRMRI）能更清楚地显示动脉管壁的形态和动脉粥样斑块内部结构。
1.2 动脉延长扩张
动脉延长扩张（dolichoectasia，DE）指动脉的迂曲延长、直径扩张，颅内、颅外动脉均可受累，颅内动脉以后循环血管受累更多见，可能与后循环交感神经支配少、对血流量增加更敏感有关。DE的发生率随年龄增长而增加，在卒中患者中颅内动脉延长扩张（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）的发生率约为12%。
DE与动脉粥样硬化的相关性问题是目前争论的一大热点，虽然部分扩张的动脉合并粥样硬化，但大部分学者认为这与血管几何形态改变、血流动力学变化之后继发的内膜损害、脂质沉积有关，而并非血管扩张的病因，DE是不同于动脉粥样硬化的一种血管病变。DE的病理改变主要位于血管壁中层，表现为内弹力层变性、中膜弹性组织减少，而动脉粥样硬化主要损害血管内膜。目前也已经有研究证明颈动脉粥样硬化与IADE没有相关性。
Smoker于1986年首次提出基底动脉延长扩张的影像学诊断标准，在增强计算机断层扫描成像（computed tomography，CT）中，将脑桥中部基底动脉直径>4.5mm定义为基底动脉扩张，并根据基底动脉分叉的高度及偏移位置对基底动脉迂曲、延长程度进行半定量评价。后来，此标准也用于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及MRA，但是Smoker的研究人群年龄为4-85岁，基底动脉直径随年龄增长而增加，因此将4.5mm作为界限值可能并不适于所有研究人群。目前对血管几何形态的评估方法较少，前循环血管走形迂曲、测量困难，尚没有针对前循环动脉延长扩张的评价标准。
1.3 动脉僵硬度增大
动脉僵硬度增大指动脉弹性减小，顺应性下降，组织病理学基础是弹性纤维与胶原纤维比值减小。动脉僵硬度增加是正常老龄化的表现，随着年龄增长，延展性较大的弹性纤维数量逐渐减少，弹力层破坏，而硬度较大的胶原纤维含量增加，使血管壁变得僵硬。主动脉的弹性储器功能对维持心脏收缩期和舒张期的血压、血流量平稳起着重要作用，随着主动脉僵硬度增大，弹性储器功能受损，引起脉压差增大。
脉搏波传导速度（pulse wave velocities，PWV）通过测量两点之间脉搏波的传导速度来反映两点之间动脉的弹性，颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）被认为是目前测量主动脉僵硬度的金标准，PWV越快，动脉僵硬度越高，弹性越差。不同管径层次血管的PWV不同，如升主动脉PWV约为4m/s，而肱动脉达7m/s，髂动脉可达8m/s。随着年龄增长PWV也逐渐增大，80岁的PWV约为20岁的2.4倍。此外，应用超声技术可以评估颈动脉局部僵硬度，分别记录收缩期和舒张期颈动脉的直径和血管壁压力，并测量管壁厚度，通过相应公式可以计算扩张系数（DC=?A/A·?P，?A为管腔横截面积变化，A为舒张期管腔面积，?P为收缩期与舒张期血管壁压力之差）、顺应系数（CC=?A/?P）、弹性模具=3（1+A/WCSA）/DC（WCSA管壁横截面积）等指标。在普通人群中，主动脉PWV与颈动脉局部僵硬度指标具有一致性，但是在高血压、糖尿病等高危人群中，主动脉僵硬度增大较颈动脉更明显。
2.1 动脉粥样硬化与脑WMH
脑WMH病理生理机制尚不明确，有研究提出脑供血动脉狭窄引起的长期低灌注是WMH的病因。虽然目前关于大动脉粥样硬化与WMH的研究较多，但是WMH与大动脉粥样硬化性血管病及血管病危险因素是否相关，控制血管病危险因素能否延缓WMH进展，研究结果并不一致。
大型前瞻性队列研究发现颈动脉斑块与WMH相关，另有HRMRI研究也发现颅内大动脉管壁的粥样硬化是WMH的独立危险因素。此外，使用血管紧张素转换酶抑制剂或他汀类药物可减缓WMH的发展，可能使患者获益。但是也有研究得出了相反的结论，大于70%的颈动脉狭窄与WMH无相关性，他汀类药物亦不能延缓WMH的进展。不同的研究之间所用的测量方法、评价标准不同可能使结果存在差异，但是这些矛盾结果也让人们质疑动脉粥样硬化、血管病危险因素与WMH之间的关系。到目前为止，仍然没有公认的可以延缓WMH进展的药物，加强对血压、血脂等可调控危险因素的控制固然重要，但是这对延缓WMH的进展以及白质病变引起的卒中、痴呆的效果并不肯定。
2.2 动脉延长扩张与脑WMH
除了动脉狭窄，扩张型动脉病也越来越受到关注。已经有研究结果证明颅内动脉延长扩张与脑小血管病相关，而且基底动脉直径异常增大是心脑血管事件不良预后的独立危险因素。法国GENIC研究（The étude du Profil Génétique del’Infarctus Cérébral，GENIC）包括了12家中心的510例卒中患者，通过影像学探讨颅内动脉延长扩张与小血管病之间的关系，结果发现IADE与影像学上严重的WMH、腔隙性梗死、多发腔隙状态、严重血管周围间隙等多种小血管病表现形式相关。此外，Pico等还在尸检病理中证实有颅内动脉延长扩张者发生脑小血管病的风险是无颅内动脉延长扩张者的3.85倍。除了对颅内动脉的测量，3C-Dijon研究发现颈总动脉的直径增大也与脑白质高信号容量增加相关，但是在调整血管病危险因素之后，此相关性消失，说明颈总动脉的直径增大与脑白质病变可能是血管病危险因素作用的共同结果。
IADE除了与WMH相关，还与腹主动脉及冠状动脉扩张有关，因此有学者提出动脉的扩张是一种系统性血管病，既可以累及大动脉又可以累及颅内穿通动脉，这种观点在一定程度上解释了扩张型动脉病与脑小血管病的相关性。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是调节细胞外基质的一种重要的蛋白酶，它的活性异常可以引起血管壁结缔组织破坏。在大血管水平，血管壁结构破坏导致血管的扩张、迂曲，在小血管水平，长期血管壁结构的损害导致血脑屏障破坏，液体及蛋白外渗，引起慢性脱髓鞘、胶质增生，从而引起影像学上的WMH表现，因此，MMP异常可能是大、小血管病变的共同机制。已经有研究结果证实，MMP-3 5A/6A基因多态性与腹主动脉、冠状动脉、颅内动脉扩张相关，MMP-3、MMP-9水平也与血脑屏障破坏、脱髓鞘、白质损害相关。此外，高龄、高血压是动脉延长扩张及WMH共同的危险因素。因此，扩张型动脉病与WMH的相关性可能是某些遗传、生物、环境等共同因素作用下的结果。
2.3 动脉僵硬度增大与脑WMH
动脉僵硬度与颅内WMH的关系已经被很多研究证实：基于人群的Rotterdam研究发现主动脉PWV增大与脑白质病变相关，而且在高血压亚组这种相关性更明显；另一项高血压人群研究也发现主动脉PWV与WMH及腔隙性梗死相关。另外，有研究通过超声测量颈动脉扩张度、扩张系数、弹性模具、环周向应力4个指标来反映颈动脉弹性功能，研究结果发现，4项指标均与严重的WMH相关，而且在调整年龄、性别、颈动脉斑块及血管病危险因素后这种相关性依然存在。因此，动脉僵硬度可能在联系大血管病变与脑小血管病变之间起到桥梁作用。
弹性较大的主动脉与外周动脉之间的阻力差异（mismatch impendence）所引起的脉搏波反射是机体的一种保护机制，可以阻止过多的搏动能量进入外周循环。Mitchell等研究发现随着主动脉僵硬度增大，主动脉-颈动脉间反射系数减小，颈动脉搏动指数增大。O’Rourke和Safar提出年龄和高血压对脑和肾脏微血管损伤可能的病理生理机制：脑和肾脏是低阻力、高血流量的器官，微血管床暴露于较大的血压搏动能量之下，高龄和高血压使动脉僵硬度增大，更多的搏动能量进入微循环，长期暴露于高搏动能量下的小血管发生内皮细胞损害、内向性血管重构、管腔狭窄，从而造成血管床的缺血缺氧。目前也已经有研究证实肾脏功能损害与脑WMH之间存在相关性。此外，大血管僵硬度增大与小血管病变之间的关系并非是单向的，小血管内皮细胞受损、血管重构、血管密度减少，导致外周阻力增大、血压升高，进一步导致大动脉顺应性下降，从而形成恶性循环。
大、小血管共同受到血流动力学和危险因素影响，它们之间也存在相互作用。目前对大动脉粥样硬化的评估方法相对成熟，与WMH相关性研究也比较多，但是结果并未得到广泛认可。近年来，越来越多的研究开始关注扩张型动脉病及动脉的弹性功能与脑小血管病的关系，研究结果已经发现IADE、主动脉僵硬度增大与WMH相关。进一步探索不同类型大血管病变与脑小血管病之间的相互关系，将大动脉形态评估及血管弹性功能测量应用于临床，可能对了解脑小血管病发病机制、评估脑小血管病危险因素、指导治疗有重要作用。
中国卒中杂志 2015年12月第10卷第12期
作者：翟菲菲 朱以诚（北京协和医院神经科）
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