通过简单的抽血，微生物 DNA 可以揭示哪些人患有癌症，哪种类型的癌症，甚至在癌症早期阶段也是如此。
血液样本
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当 Gregory Poore 还是大学一年级新生的时候，他原本健康的祖母得知自己患了晚期胰腺癌，感到震惊。这种情况是在12月下旬确诊的。她于一月去世。
“她几乎没有任何征兆或症状，” Poore说。“没有人能解释为什么她的癌症没有被及早发现，也没有人能解释为什么她的癌症对他们尝试的治疗产生了耐药性。”
正如Poore在他的大学研究中学到的，癌症一直被认为是人类基因组的一种疾病---- 我们基因的突变使得细胞避免死亡，增殖和形成肿瘤。
但是，当Poore在2017年《Science》杂志上看到一项研究显示，微生物入侵胰腺癌，并能分解给病人的主要化疗药物，Poore突然产生了一个想法：细菌和病毒在癌症中发挥的作用比以前估计的要大很多。
Poore目前是加州大学圣地亚哥分校医学院的博士生，他正在Rob Knight博士的实验室进行他的研究生论文工作，Rob Knight博士是微生物创新中心的教授和主任。
Poore和Knight与一个跨学科的合作者小组共同开发了一种新的方法，通过简单地分析他们血液中微生物（细菌和病毒）DNA来确定谁患有癌症，通常是哪种类型的癌症。
这项研究发表在2020年3月11日的《Nature》杂志上，可能会改变人们对癌症的看法和诊断。
Knight说: “以前几乎所有的癌症研究都假定肿瘤是无菌环境，忽略了人类癌细胞与生活在我们体内和体表的细菌、病毒和其他微生物之间复杂的相互作用。”
“我们体内微生物基因的数量远远超过人类基因的数量，因此它们为我们的健康提供重要线索也就不足为奇了。”
与癌症相关的微生物模式
研究人员首先查看了来自癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的微生物数据，该图谱是美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据库，包含了来自数千名患者肿瘤的基因组和其他信息。据该团队所知，这是迄今为止在人类测序数据中识别微生物DNA的最大的数据。
从18,116个肿瘤样本中，代表了10,481个患有33种不同癌症类型的患者，出现了与特定癌症类型相关的不同的微生物特征或模式。一些研究是符合预期的，比如人类乳突病毒与宫颈癌、头颈部癌症之间的联系，梭杆菌与胃肠道癌症之间的联系。但是研究小组也发现了以前未知的微生物特征，这些特征对不同类型的癌症有很强的区别。例如，粪便杆菌的存在使结肠癌与其他癌症区别开来。
利用成千上万个癌症样本的微生物组图谱，研究人员随后训练并测试了数百个机器学习模型，以将某些微生物模式与特定癌症的存在联系起来。机器学习模型能够仅使用患者血液中的微生物数据来识别患者的癌症类型。
然后，研究人员从数据集中移除高级别(III期和IV期)癌症，发现许多癌症类型在早期仅依靠血液来源的微生物数据时仍然可以区分。即使该团队对样本进行了最严格的生物信息学净化，去除90%以上的微生物数据，结果依然有效。
应用微生物 DNA 测试
为了确定这些微生物模式在现实中是否有用，Knight、 Poore 和他的团队分析了来自59名自愿接受治疗的前列腺癌患者、25名肺癌患者和16名黑色素瘤患者的血浆样本，这些样本由加州大学圣地亚哥健康中心(UC San Diego Health)摩尔癌症中心的合作者提供的。使用他们开发的新工具来减少污染，研究人员开发了每个癌症病人样本的微生物特征读数，并将它们与69名健康的 HIV 阴性志愿者的血浆样本进行比较，这些样本由加州大学圣地亚哥分校医学院 HIV 神经行为研究中心提供。
该团队的机器学习模型能够区分大多数癌症患者和非癌症患者。例如，该模型可以正确识别一个有86% 敏感性的肺癌患者和一个100%没有特异性的肺部疾病患者。他们通常可以分辨出哪些参与者患有三种癌症中的哪一种。例如，该模型可以正确区分一个患有前列腺癌的人和一个患有肺癌的人，其敏感度为81%。
加州大学圣地亚哥分校莫尔斯癌症中心的医学肿瘤学家、实验治疗学的共同负责人、合著者 Sandip Pravin Patel 说: “在一管血液中，能够全面了解肿瘤的DNA和病人的微生物群的DNA，可以说，这是更好地了解癌症宿主与环境相互作用的重要一步。”
“有了这种方法，就有可能随着时间的推移监测这些变化，不仅作为一种诊断，而且作为长期的治疗监测。如果这些结果在进一步的试验中继续保持下去，这将对癌症患者的护理和癌症的早期检测产生重大影响。”
与当前癌症诊断的比较
Patel说，目前诊断大多数癌症需要外科活检或从疑似癌症部位取出样本，并由专家对样本进行分析，寻找与某些癌症相关的分子标记。这种方法可能是侵入性的，耗时的和昂贵的。
几家公司目前正在开发“液体活组织检查”(liquid biopsies)——一种通过简单的血液提取和技术，快速诊断特定癌症的方法，这种技术可以检测肿瘤脱落的循环DNA中特异性人类基因突变的癌症。这种方法已经可以用于监测某些类型已经确诊的癌症的肿瘤进展，但尚未被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于诊断。
“虽然在液体活检和早期癌症检测领域取得了惊人的进展，但目前的液体活检尚不能可靠地区分正常的遗传变异和真正的早期癌症，而且不能检测出基因组变异尚未知的癌症和无法检测的癌症。”Patel说，他同时也是圣地亚哥精确免疫疗法中心的副主任。
这就是为什么当前的液体活检在疾病负担较低的情况下常常会出现假阴性结果的原因。 Patel说: 在一个罕见的肿瘤细胞中很难找到一个罕见的人类基因突变，他们很容易被忽视，当你真的得了癌症的时候，你可能会被告知你没得癌症。”
研究人员表示，与循环人体肿瘤DNA相比，基于微生物DNA的癌症检测的一个优势是其在不同身体部位的多样性。相比之下，人类的DNA在整个身体中是基本相同的。
由于不依赖于罕见的人类DNA变化，这项研究表明，与目前的液体活检检测相比，基于血液的微生物DNA读数可能能够在癌症早期准确地检测出癌症的存在和类型，也可以检测到那些平台没有检测到基因突变的癌症。
局限性和警告
研究人员很快指出，基于血液的微生物DNA读数仍有可能错过癌症的迹象，并返回假阴性结果。但是他们期望他们的新方法将变得更加精确，随着他们用更多的数据来改进他们的机器学习模型。
虽然假阴性在微生物 DNA 方法中可能不那么常见，但是假阳性---- 即使你没有得癌症，听到你得了癌症---- 仍然是一种风险。
Patel说，仅仅因为癌症发现得早，并不意味着它总是需要立即治疗。有些 DNA 变化是非癌性的，与衰老有关的变化，无害的或自我解决的。如果没有测试，你永远不会知道他们。 Patel说，这就是为什么更多的筛查和更多的癌症诊断可能并不总是一件好事，应该由临床专家来决定。
研究小组还警告说，即使微生物读数显示患有癌症，患者也可能需要额外的检测来确认诊断，确定肿瘤的阶段并确定其确切位置。
展望未来
Knight说，在他的团队进一步将这些初步观察结果发展成FDA批准的癌症诊断测试的过程中，前面还有许多挑战。最重要的是，他们需要在更多更多样化的患者群体中验证他们的发现，这是一项昂贵的工作。他们需要定义一个“健康”的血液微生物读数在许多不同的人群中可能是什么样子。他们还想确定，他们能在人体血液中检测到的微生物信号，是否来自活的微生物、死的微生物，或者已经破裂、散布散布其内容物的死的微生物——这个洞察力可能会帮助他们完善和改进他们的方法。
为了通过监管审批、诊断试验的商业化和临床应用，推进基于血液的微生物 DNA 读数，Knight和Poore提交了专利申请，并与合著者Sandrine Miller-Montgomery博士(Sandrine Miller-Montgomery)共同创办了一家名为 Micronoma 的公司。Sandrine Miller-Montgomery博士是雅各布斯工程学院实践教授，加州大学圣地亚哥分校微生物组创新中心执行主任。
最新的研究可能会促使癌症生物学领域发生重要的转变，Poore说。
“例如，微生物学家通常在他们的实验中使用许多污染控制手段，但这些手段在癌症研究中历来很少使用，”他说。“我们希望这项研究能鼓励未来的癌症研究人员具有‘微生物意识’。”
研究人员还认为，癌症诊断可能只是新发现的癌症相关血液微生物组的开始。
Miller-Montgomery说: “对微生物种群随癌症变化方式的新认识，可能开辟一条全新的治疗途径。”。 “我们现在知道了微生物的存在，但它们在做什么？ 我们能够操纵或模仿这些微生物来治疗癌症吗? ”
其他的合作者包括: Qiyun Zhu, Carolina Carpenter, Serena Fraraccio, Stephen Wandro, Tomasz Kosciolek, Stefan Janssen, Se Jin Song, Jad Kanbar, Robert Heaton, Rana McKay, Austin D. Swafford, UC San Diego; Evguenia Kopylova, 曽就职于UC San Diego, 现在就职于Clarity Genomics; Jessica Metcalf, 曽就职于 UC San Diego, 现在就职于Colorado State University, Fort Collins.
故事来源:
材料由加州大学圣地亚哥分校提供。 原著作者: Heather Buschman博士。
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