Nature：多色标记技术追踪肠道干细胞癌基因驱动的重塑

关于癌症的研究受到临床检测细胞转变阈值的限制。然而，恶性肿瘤发生的最初阶段在组织学上是看不见的，因为这个过程起源于一个单细胞。在这个早期阶段，一个所谓的“种子细胞”获得一个初始的癌前突变，也被称为“第一次致癌打击”，而完全被正常组织包围。为了克服检测障碍，IMBA 小组组长古本金和剑桥大学小组组长本杰明 · d · 西蒙斯教授周围的一组研究人员开发了一个实验室系统来分析癌症前期的步骤，直到目前为止，这些步骤一直不为人知。

小鼠小肠共焦显微照片的 Red2Onco 技术研究。使用 Red2Onco，可以对致癌突变克隆(红色克隆)和正常或野生型克隆(黄色或青色克隆)进行标记

寻找癌症的根源

“随着深度定向 DNA 测序等技术的进步，研究人员注意到癌症相关突变已经在正常组织中出现，这是非常可怕的!”在谈到这个转折点时，他说，他就像一个法医侦探，发现了第一次致癌袭击的痕迹。由于大多数人类癌症都起源于上皮细胞，遗传学家 Koo 决定建立一个基因模型来研究小鼠肠道中第一次致癌转化的影响。这种基因模型，该研究小组称为“ Red2Onco”，是一种多色标记技术，可以追踪单个突变细胞的肿瘤发生。对于 Red2Onco，研究小组发现突变细胞对其邻近的非突变细胞产生了一个敌对的环境，并且大规模地解除了对小鼠肠道组织中正常干细胞生态位的管制。“这是迄今为止我们尝试过的最令人兴奋的方法!”“ ,”古本金说。

致癌因素和无情的串扰机制

通过使用 Red2Onco，研究小组能够研究由两个独立的“第一致癌物”引发的机制。这些是已知的原癌基因，KRAS 和 PI3K 的突变，分别被称为促癌因子，在宣布的肿瘤中驱动恶性肿瘤。令他们惊讶的是，研究人员发现，即使发生了这样的第一次致癌打击，突变的癌前细胞或“播种细胞”也会对其邻近细胞产生“负面影响”。周围的正常组织失去了干细胞，这反过来又有利于致癌突变干细胞及其后代的领土扩张。剑桥大学古登研究所的本杰明 · 西蒙斯解释说: “通过这种'场转化’过程，突变细胞在肠道组织的定居增加了进一步致癌的几率，这可能导致癌症。”。

这项研究的第一作者，来自古登研究所的 Min Kyu Yum 进一步阐述道: “致癌突变细胞直接通过分泌信号因子，间接通过共享组织环境的诱导变化影响其野生型邻居的命运行为”，然后共同作者 Seungmin Han 总结道: “使用比较单细胞分析和类器官培养方法，我们能够剖析调解细胞间串扰的分子机制。”。

侵略性的影响可以被抑制

退一步说，这项工作的相关性是很重要的。从这个意义上说，作者已经证明，抑制 BMP (骨形态发生蛋白)信号来自致癌突变减轻了对正常干细胞的“负面影响”。“以及使检测早期事件的肿瘤发生，我们的发现铺平了干预策略的目标细胞相互串扰机制的方式,”闵奎百盛总结。

Yum MK, Han S et al., "Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche", Nature 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-03605-0. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03605-0

Interactions between tumour cells and the surrounding microenvironment contribute to tumour progression, metastasis and recurrence1,2,3. Although mosaic analyses in Drosophila have advanced our understanding of such interactions4,5, it has been difficult to engineer parallel approaches in vertebrates. Here we present an oncogene-associated, multicolour reporter mouse model—the Red2Onco system—that allows differential tracing of mutant and wild-type cells in the same tissue. By applying this system to the small intestine, we show that oncogene-expressing mutant crypts alter the cellular organization of neighbouring wild-type crypts, thereby driving accelerated clonal drift. Crypts that express oncogenic KRAS or PI3K secrete BMP ligands that suppress local stem cell activity, while changes in PDGFRloCD81+ stromal cells induced by crypts with oncogenic PI3K alter the WNT signalling environment. Together, these results show how oncogene-driven paracrine remodelling creates a niche environment that is detrimental to the maintenance of wild-type tissue, promoting field transformation dominated by oncogenic clones.

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