作者：张国楠（四川省肿瘤医院）
卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤之一，病死率居女性生殖系统恶性肿瘤之首。由于卵巢解剖位置隐匿，患者早期症状不明显，因此70%以上的卵巢癌患者在初次就诊时已届晚期（FIGO III-IV期）。近年来，尽管治疗手段得到了较大的发展，但是预后仍然较差[1]。
目前卵巢癌的标准治疗模式是手术联合术后化疗，即初次肿瘤细胞减灭术(Primary debulking surgery，PDS)后给予6-8个疗程的化疗(PDS-CT)。随着新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NACT)的提出及对其在晚期卵巢癌疗效的肯定，使越来越多的晚期卵巢癌患者重新获得了间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)手术治疗的机会，并可以达到满意手术的程度（残瘤体积＜0.5 cm）[2]。然而对新辅助化疗及术后（NACT-IDS）的辅助化疗的具体疗程数，目前尚无相关研究与指南对其进行说明。这也是令妇科肿瘤临床医师最为困惑的问题之一。
1、新辅助化疗带来的“机遇”与困惑
根据2012 NCCN指南，卵巢癌早期患者接受完整分期、晚期患者接受满意的肿瘤细胞减灭术术后，主要根据肿瘤期别和分化程度来确定后续治疗方案。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的患者，术后化疗可选择腹腔化疗和/或静脉化疗。化疗推荐使用紫杉醇类 铂类方案，共6-8个疗程。同时也指出，对于那些不适合直接手术的大块肿瘤型FIGOIII/IV期患者（须经细针穿刺、活检或穿刺术后病理诊断），初治时也可考虑给予3-6个疗程NACT后，再进行IDS治疗，但患者的总化疗疗程数仍为6-8个疗程。
卵巢癌是一种对化疗较为敏感的实体癌，肿瘤体积愈小，消灭它的可能性就愈大，且术后微小的残余肿瘤是可以通过足量的化疗使其被消灭[3]。很多晚期卵巢癌患者由于病变广泛、不能达到满意的肿瘤切除或无法行手术治疗而仅行活检术。然而NACT的出现，使这些患者重新获得了手术机会[4-6]。Griffiths早在1975年就提出，初次肿瘤减灭术后，残瘤灶的大小与生存率呈明显负相关。Bristow[7]在通过分析81组（6885名）晚期卵巢癌患者后，得出肿瘤最大切除率的提高可以明显延长患者的中位生存时间(median survival time，MST)，且每增加10%的最大肿瘤切除的患者，其总中位生存时间将增加5.5%。由此可见，肿瘤的最大切除率对患者的治疗效果以及预后起着至关重要的作用。而另一项研究指出（n=670），NACT-IDS较PDS治疗组残留病灶≤1cm的比例明显增多（80.6%vs41.6%）[4]。因此，NACT不仅给那些无法行减灭术的晚期患者带来了手术的希望，同时提高了满意减瘤术的比率，使更多患者在术后能达到残留病灶≤0.5 cm甚至无肉眼病灶，而手术的并发症也大大降低。但目前患者的无进展生存率（PFS）与总生存率（OS）却并没有明显改变。
相关文献指出，早期临床工作中，晚期卵巢癌患者的NACT疗程数主要是由患者对化疗方案的敏感程度决定的[2]。然而，我们通过临床症状、体征、影像学、肿瘤标志物等来决定患者的手术时机是否合理、准确？在接受NACT临床治疗中，必须考虑因对一线化疗方案不敏感，以至于在治疗过程中，病情已迅速发展，最终无法行手术治疗的那些患者。且这些无法行手术治疗的患者的生存期远远低于那些NACT后及时行IDS的患者(8 vs 22个月，p=0.00001)[8]。Yildirim[9]与Kang[10]的研究进一步指出，网膜广泛侵润转移的卵巢癌患者对NACT的治疗效果很有限，且由于晚期卵巢癌的肿瘤体积较大，很容易向上压迫肠管，引起肠梗阻，使治疗更举步维艰。因此，建议在确诊卵巢癌患者有网膜广泛转移病灶后，应该放弃NACT-IDS治疗，直接选择PDS-CT治疗。
因此，如何合理有效的运用NACT，既可以将理想肿瘤减灭术的患者比例明显提高，减少残留病灶体积，也可以使IDS后的辅助化疗发挥最大程度的杀灭残留病灶？有文献报道，为达到部分缓解或者完全缓解，有良好的手术时机，不少患者的NACT疗程数多达6次甚至以上[5]。因此，按照2012 NCCN指南化疗总疗程数6-8周期来治疗，在NACT疗程数＞6-8次时，患者行IDS后，是否就无需再给予化疗？考虑到卵巢癌的恶性程度及复发率极高，因此在临床实际工作中，在给予NACT-IDS后，通常将术前NACT的疗程数“归零”，即在术后，无论患者在NACT时给予多少疗程化疗，术后都继续再给予患者6-8周期辅助化疗。然而，“归零”再给予6-8疗程的化疗是否合理且有效，目前尚无前瞻性的研究与结论。
同时，我们必须认识到，NACT犹如一把双刃剑，在使用它的同时，必须承担它所带来的一系列可能风险。如果NACT不规范，就无法有效地杀灭敏感的肿瘤细胞，甚至导致残余肿瘤细胞产生耐药性，使临床医生对卵巢癌的治疗束手无策，这同时也是目前卵巢癌治疗失败（复发）的主要原因。指南可以帮助临床医生做出正确的决策，规范临床治疗，因此，如何既遵守NCCN指南，又不给患者因术前多疗程化疗而带来高发的毒副作用以及耐药性，使患者得到合理有效的治疗，是目前晚期卵巢癌治疗亟待解决的问题。
2、如何合理有效的使用NACT
Mendiola[11]在2012 ASCO会上提出，晚期卵巢癌患者NACT疗程没有具体定论对患者的治疗是有利的。其通过研究22例（2007.1-2011.9）由腹腔镜或者细胞学诊断的卵巢癌患者，NACT采用TP方案。患者NACT的疗程数由临床症状、影像学、CA125的综合评估来决定是否达到手术标准，疗程中位周期数为7.8(4-23)次。随后的手术治疗结果显示，54%的患者达到了理想的无肉眼残留病灶，甚至有5/22 (22.7%)的患者达到了病理学上的理想肿瘤细胞减灭（即切除组织在显微镜下未见明显肿瘤细胞）。术后继续给予辅助化疗，但疗程数并未说明，而患者总的化疗疗程数如下：6疗程:4.54%，7-8疗程: 31.8%，9-10疗程: 31.8%，>10疗程: 31.8%。中位随访时间为22.4个月(4 - 57.6), 期间有50%的患者无明显复发的症状，而无瘤生存期尚未公布。总结认为，对于IIIC-IV 的晚期卵巢癌患者，通过患者的临床与生物学反应(clinical and biologic response)来决定患者的手术时机，灵活使用NACT，可以使更多的患者达到理想肿瘤减灭，术后并发症的发生率明显降低，甚至达到病理学上的完全缓解（pathological complete response，pCR）。
尽管根据患者个体情况制定的NACT疗程数可以一定程度上增加理想肿瘤减灭术的可行性，甚至是达到pCR，但是，术前NACT的目的是以消灭了绝大多数对化疗敏感的肿瘤灶，为术中切除那些耐药性更强的肿瘤细胞，实现满意肿瘤细胞减灭术创造条件。然而达到pCR后，是否能使患者的生存率明显提高，作者并没有明确统计学数据支持，且研究纳入的60%以上患者的总化疗疗程超出了指南建议的6-8疗程。如果仅仅只是pCR的提高，而患者的PFS与OS无明显改善，这样的治疗模式也是不值得提倡的。
有研究证明（n=61），晚期卵巢癌NCAT的化疗疗程数是预后单因素分析的一个重要的独立影响因素[12]。30例NACT治疗的晚期卵巢癌患者，分为≤3和>3疗程两组进行比较，结果显示，两组患者治疗后的缓解程度(p = 0.82)以及中位生存期(p = 0.74)均无统计学差异[13]。Lim等[6]报道30例晚期卵巢癌患者，NACT中位疗程数为3个，其中有5例在3个疗程后达到了完全缓解，然而，继续给予化疗并没有使更多患者获得完全缓解，反而化疗药物所至的毒副作用明显增加。同时指出，3-6疗程化疗使耐药的发生率明显增高，且随之而来的化疗诱导性纤维化（chemotherapy-induced fibrosis）也让治疗变的更加困难[9]，因此认为，3周期的NACT无论是患者的缓解情况还是对手术可行性的提高都是比较理想的。近年有研究则进一步阐明，在总化疗6疗程的基础下（n=83），将NACT治疗分为2疗程与3疗程两组进行对比研究。结果显示，两组患者的PFS (12.5 vs 12.2 个月；p = 0.77)，OS (28.4 vs 24.1个月；p = 0.87)无明显统计学差异，但是，作者认为术前给予患者2周期的NACT治疗更合理[14]。
Bristow等[15]通过meta分析得出一项更有说服力的结果，每增加一个新辅助化疗的疗程数，期中位生存时间则缩短4.1个月，因此，建议在给予患者适当的NACT治疗后，应该尽早行手术治疗。然而另一项研究则认为，NACT可以增大患者行理想肿瘤减灭术的概率，却没有直接证据说明NACT疗程数的多少可以影响患者的生存期[10]。针对这些研究结果的不同，Yildirim[9]认为主要是由于不同的肿瘤生物学行为和肿瘤负荷(tumor biology and burden)引起的。
通过上述相关研究，尽管NACT疗程数目前尚无定论，但是，根据目前大多数临床研究与证据，同时考虑患者身体状况与肿瘤对化疗药物的敏感性，建议2-3个疗程的NACT对于达到理想肿瘤细胞减灭术是最可行的。
3、对NACT-IDS治疗后辅助化疗疗程数的建议
在晚期卵巢癌患者化疗总疗程数6-8周期的原则下，建议NACT给予2-3疗程的治疗，因此，术后的辅助化疗则需要控制在3-6疗程。但是，3-6疗程的术后辅助化疗是否能达到治疗效果仍是需要认真讨论的主要问题。
Goldie[3]认为，大体积的肿瘤血供较差，更易出现组织缺氧与组织坏死；而较小体积的肿瘤组织血供好，其处于增殖分裂状态的细胞比例更大。Vergot[16]在晚期卵巢癌患者选择合适的手术时机一文指出，在NACT-IDS治疗后，肿瘤体积明显减小，使残余肿瘤的血供较前明显改善，而在血供较好的情况下，化疗药物对残余肿瘤细胞和扩散、种植的卵巢癌细胞的细胞毒作用更明显，使肿瘤对化疗药物更敏感。
一项关于肿瘤药物的研究指出，对数增长期的癌细胞较平台期的癌细胞对抗肿瘤药物更敏感，且遵循一级动力学原理(first-order kinetic)对肿瘤细胞进行杀灭，即无论细胞总数的多少，一定剂量的药物所杀灭的细胞的比例不变。这与1974年skipper提出的“部分细胞杀灭(fractional cell kil)”理论不谋而合，即每周期治疗所杀灭的肿瘤细胞的比例是恒定的。这正是NACT-IDS治疗后，给予辅助化疗达到杀灭残余肿瘤细胞的细胞生物学基础。
一般认为，肿瘤在总细胞数达到109时才可能通过相关检查发现，而在1012时就已经可导致患者死亡。考虑到70%以上的卵巢癌患者在初次就诊时已届晚期（FIGO III-IV期），故假设在初诊时其肿瘤细胞数已达1012，在NACT-IDS-CT治疗模式下，由于初治时选择了NACT治疗，并合理规划化疗疗程数（2-3疗程），使其在肿瘤细胞对化疗比较敏感的情况下，遵循一级动力学原理，将大量的肿瘤细胞按比例进行杀灭，为随后的手术治疗提供可行性，并达到理想的肿瘤减灭，而体内残瘤细胞负荷（residualtumor burden）得以降至较低的基数（≤106），与此同时，残余的肿瘤细胞得到了较好的血供，增加了药物敏感性，因此，术后较少的化疗疗程数（术后3-6疗程辅助化疗，即保证化疗总疗程数在6-8周期），也可杀灭绝大多数残留的肿瘤细胞，得到良好治疗效果（如图一）；在PDS-CT模式下治疗的患者，由于未经过NACT治疗，因此很难使初次手术达到理想的肿瘤细胞减灭，即术后残瘤细胞数仍可能在1010 以上，尽管术后给予6-8疗程足量的辅助化疗，也很难使肿瘤细胞数降至较低的水平（104），且在化疗的同时，由于残瘤细胞数过大（≥1010），术后多次的辅助化疗会大大增加耐药细胞产生的概率，使之在后期的治疗过程中，无法遵循一级动力学原理对肿瘤细胞进行杀灭，最终导致患者因化疗的毒副作用以及耐药细胞的产生最终复发、死亡（如图二）。但这仅仅是理论上的推测，NACT-IDS-CT治疗模式的治疗效果与具体化疗疗程数尚需进一步通过多中心、前瞻性随机临床试验来确定。
4、结语
NACT-IDS能明显的提高肿瘤的手术切除率、减少术中出血量，同时并没有增加手术的并发症，表明就手术本身而言，该治疗模式已经显示出了良好的价值，可以达到优于传统治疗方法的效果，在卵巢癌综合治疗的模式中完成了手术的使命。化疗是提高卵巢癌患者长期生存的重要手段，按照“各尽其责”的原则推断，要提高患者的PFS与OS，就有待于术后化疗，包括寻找新的化疗方案与化疗途径。对于晚期卵巢癌NACT-IDS的治疗模式具有优于传统治疗方法的潜在优势，但该治疗模式中术后化疗方案以及疗程数是亟待解决的临床课题。
参考文献：
[1].Ozols RF. Systemic therapy for ovarian cancer: current status and new treatments. Semin Oncol, 2006, 33(2 Suppl 6):S3-11.
[2].Onda T, YoshikawaH. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: overview of outcomes and unanswered questions. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11(7): 1053-67.
[3].Goldie JH, Coldman AJ.A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979, 63(11-12): 1727-33.
[4].Vergote I, Trope CG, AmantF,et al.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med,2010, 363(10):943-53.
[5].Schwartz PE, Rutherford TJ, Chambers JT, et al.Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: long-term survival. Gynecol Oncol, 1999, 72(1):93-9.
[6].Lim JT,Green JA.Neoadjuvant carboplatin and ifosfamide chemotherapy for inoperable FIGO stage III and IV ovarian carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1993, 5(4): 198-202.
[7].Bristow RE, TomacruzRS, ArmstrongDK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol, 2002, 20(5): 1248-59.
[8].Fanfani F, Ferrandina G, Corrado G, et al. Impact of interval debulking surgery on clinical outcome in primary unresectable FIGO stage IIIc ovarian cancer patients. Oncology, 2003, 65(4): 316-22.
[9].Yildirim Y, Ertas IE, Dogan A, et al.The predictors of response to neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. J Surg Oncol, 2012, 105(2): 200-5.
[10].Kang S,Nam BH. Does neoadjuvant chemotherapy increase optimal cytoreduction rate in advanced ovarian cancer? Meta-analysis of 21 studies. Ann Surg Oncol, 2009, 16(8): 2315-20.
[11]. Mendiola C, Manneh R. Neoadjuvant chemotherapy without a fixed number of cycles in advanced ovarian cancer not candidates for optimal primary surgery.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e15552)
[12].Colombo PE,Mourregot A, Fabbro M, et al.Aggressive surgical strategies in advanced ovarian cancer: a monocentric study of 203 stage IIIC and IV patients. Eur J Surg Oncol, 2009, 35(2): 135-43.
[13].Loizzi V, Cormio G, RestaL, et al.Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study. Int J Gynecol Cancer, 2005, 15(2):217-23.
[14].Polcher M, Mahner S, Ortmann O, et al.Neoadjuvant chemotherapy with carboplatin and docetaxel in advanced ovarian cancer--a prospective multicenter phase II trial (PRIMOVAR). Oncol Rep, 2009, 22(3):605-13.
[15].Bristow RE, Chi DS.Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol, 2006, 103(3):1070-6.
[16].Vergote I, van Gorp T, Amant F, et al.Timing of debulking surgery in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer, 2008, 18 Suppl 1:11-9.
来源：《肿瘤预防与治疗》2013, 26(2)
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