【大师】徐惠绵：胃癌D2手术基础上的个体化治疗策略

本文原载于《中华胃肠外科杂志》2016年第2期

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。其发病率和病死率一直居高不下。目前，根治性手术仍然是治疗进展期胃癌的主要手段。2011年卫生部发布的新版《胃癌诊疗规范》，明确了根据不同分期胃癌的治疗策略，提倡以胃癌分期与生物学分型为依据，采取以D₂标准根治术为主的个体化综合治疗手段，是提高进展期胃癌患者远期疗效的关键。

一、D2根治术是当今胃癌外科治疗的标准术式

自从日本于20世纪70年代末推行以胃癌区域淋巴结分组和分站为依据的胃癌根治术以来，经历了较长时间的东西方纷争，近来已基本达成共识，D₂根治术成为当今胃癌外科治疗的标准术式。

标准D₂根治术应根据肿瘤部位、浸润程度和范围，切除近端或远端胃2/3以上，同时清扫相应的第2站淋巴结。若肿瘤侵及周围脏器，应在确保R₀切除和严格掌控适应证的情况下，施行D₂联合脏器切除术。

1．胃上中部癌联合脾切除：

来自韩国和智利的两项研究均显示，联合脾切除不能提高患者的5年生存率，而并发症却显著增加^[1,2]。日本目前正在进行的JCOG0110研究就是针对胃上部癌是否行联合脾切除的大样本、多中心、随机对照临床研究，结果值得期待。但对于进展期、侵及浆膜的大弯侧胃中上部癌，怀疑第4sa组或第10组淋巴结转移时，推荐联合脾切除术。

2．胃上中部癌联合尾侧半胰和脾切除：

欧洲MRC和DGCT研究证实，联合胰体尾和脾脏切除会增加手术风险，无助于提高患者的远期疗效^[3,4]。对此，日本学者开展了保留胰腺、行脾动脉干加脾切除与胰体尾联合脾切除的对比研究，结果发现，保留胰腺并不会降低手术的根治性，也不影响患者的远期疗效^[5]。提示：除非癌肿直接侵及胰腺组织，否则不应联合胰体尾切除。

3．胃癌肝转移联合部分肝切除术：

胃癌肝转移的外科治疗仍有一定价值，但与结直肠癌肝转移有本质区别。对于转移灶局限于1个肝叶内(H1)或2叶内少数转移(H2)且无血管侵犯及其他脏器转移者，应在新辅助化疗或转化治疗基础上、或保证R₀切除前提下，行联合部分肝切除术。

4．胃下部癌联合胰头十二指肠切除术：

20世纪90年代末，国内外盛行此类手术。提出的手术适应证是：胃下部癌侵犯十二指肠1~2 cm、癌灶限局性侵犯胰头、淋巴结转移局限于第2站之内。但目前尚缺乏高级别循证医学证据。

二、TNM分期是在D2手术基础上个体化治疗的主要依据

1．术前分期(cTNM)：

准确的cTNM分期是指导进展期胃癌患者选择合理术式的重要依据。随着内镜超声(EUS)、多层螺旋CT(MSCT)、MRI、PET-CT和腹腔镜分期等技术的临床应用，胃癌术前分期的准确性得以明显提高。EUS是术前判断T_1~3期胃癌浸润深度和N₁淋巴结转移的重要手段，但对T₄期胃癌的判断准确性相对较低。而MSCT对T₄期伴N₂以上淋巴结转移者的判断准确性优于EUS。PET-CT有助于提供远处转移(M)的线索，但目前并无证据表明，PET-CT对TNM分期诊断优于MSCT。MRI公认对诊断肝转移的准确性优于MSCT。2012年，NCCN指南推荐术前腹腔镜探查分期同时行冲洗液细胞学检查，可提高术前分期的准确性。

2．术后病理分期(pTNM)的优化与质量控制：

pTNM分期是指导D₂术后个体化辅助治疗(放疗、化疗及靶向治疗)的关键，但其准确性仍不尽人意。主要体现在：(1)多数医疗机构欠缺专业化病理检测人员，从组织取材、检查技术到诊断水平差距甚大；(2)尽管AJCC/UICC分期历经7版更新，但其合理性和实效性仍有待于进一步检验。

T分期优化：胃癌浸润胃壁深度即T分期，是影响胃癌预后的首要因素^[6]。准确pT分期主要依靠规范的病理取材及必要的连续切片以判定肿瘤最大浸润深度。就评估预后的重要性而言，对(SM，T₁b)与(MP, T₂)、(SS, T₃)与(SE ，T₄a)的准确判定是pT分期的重点和难点。美国癌症委员会／国际抗癌联盟(AJCC/UICC)第6版分期之前，均将MP和SS划归pT₂期。1999年，本中心将sMP(浅肌层)与dMP(深肌层)/SS细化为pT₂a和pT₂b，发现两组患者5年生存率分别为60.1％和72.0%，差异显著并具有较好的预后评估优势^[7]。被2010 AJCC/UICC第7版TNM分期借鉴。随之，再将本中心行D₂根治术的1 998例患者按第7版T分期标准进行预后分析，进一步证明将第6版pT₂细化为第7版pT₂和pT₃更为合理^[8]。此外，我们在临床实践中发现，对于T₃-T₄b胃癌，外科医生术中判定的T分期(sT)与术后病理T分期(pT)差距较大。本中心将行D₂(R₀)手术的1 289例sT与pT一致性作比较，结果显示：sT = pT者462例(35.84%)；sT > pT者772例(59.81 %)；sT <>₃-T₄b胃癌发生pT分期低估现象较常见，即术中所见为T₄b胃癌者，术后病理报告多数为T₄a；术中所见T₄a胃癌者，术后病理报告常见为T₃。为此，我们倡导临床与病理医师必须加强相互沟通配合，而病理医生对切除的胃肿瘤标本进行规范的多点取材尤为重要。

pN分期优化：自AJCC/UICC第5版将转移淋巴结(pN)分期由原来依据淋巴结转移距离(组、站)更改为转移数目；2010年第7版TNM分期将pN分期进行了进一步细化。国内外学者总体认为：新版分期对评估预后或指导根治术后个体化治疗优于第5版和第6版pN分期。主要优势是：新版pN分期(N₁：1~2枚，N₂：3~6枚)跨度小，尤其适用于早中期胃癌预后的评估。但亦有不足之处：(1)当淋巴结数捡取不足时，pN分期易发生偏移，而淋巴结转移率分期(rN)对预后评估优于pN分期。在此基础上，我们引入概率学方法，建立了淋巴结转移数LODDS分期的数学模型，更加有效地弥补了pN分期的不足^[9]。(2)在相同T分期情况下，N₃与N₃b的TNM分期组合并未分开。据日、韩和本中心资料显示：T₂以上N₃a与N₃b期胃癌患者的5年生存率差异均显著。据此提出了新的TNM分期建议，供新版分期修订时参考。

文献报道，D₂根治术清扫淋巴结数目越多、远期生存率越高；而送检的淋巴结数目越多，pN分期越准确^[10]。对此，本中心采用微粒子活性炭(CH40、< 20="">^[11]。对于手术切除标本，由手术人员按区域淋巴结分组和分站捡取基础上，再经染料、透明及脂肪消化等方法处理标本后进一步捡取，较应用常规方法提高捡取数目40％以上，转移淋巴结检出率提高9.9%，有效提高了pN分期准确性并矫正了分期偏倚的问题。

癌结节(TD)和腹腔脱落细胞阳性(CY+)与TNM分期：TD定义为胃周组织卫星癌结节，常见于大网膜与系膜组织中癌细胞积淀的非转移淋巴结和种植癌结节，具体来源不详，多认为来源于破坏的转移淋巴结或静脉浸润后的血管外播散，其发生率为17.8%，可视为胃癌转移的特殊类型或途径。研究表明：当胃癌淋巴结转移阴性(pN₀)时，TD是影响预后的独立因素。结直肠癌已将TD并入N分期中的N₁c期。我们进一步将转移淋巴结数与TD数量整合为基础的新pN分期方案：pN₁ (1~3枚)，pN₂(4~10枚)，pN₃a (11~17枚)，pN₃b (> 18枚)，亦可以较好地区分患者的预后^[12]。但目前对TD应归属于N分期或M分期尚未达成一致。

第13版日本胃癌处理规约和AJCC/UICC第7版胃癌分期，已将胃癌CY+归为M₁。本中心自20世纪80年代中期已将腹腔脱落癌细胞(ECC)检测作为根治术中检测腹膜亚临床转移的常规手段。在根治手术的475例浆膜受侵胃癌病例中，ECC阳性率为22.7%，中位生存期12~14月，是预测术后腹膜复发转移的独立因素^[13]。2012版NCCN指南推荐对T₃以上胃癌行术前腹腔镜探查分期，同时行腹腔冲洗液细胞学检查。2014年第4版日本胃癌治疗指南指出：不存在其他非治愈因素前提下，对CY1的病例采取D₂根治手术联合围手术期全程辅助治疗仍可达到治愈。综上，对T₃以上可根治切除的胃癌，应常规行术前腹腔镜ECC检测。对ECC阳性病例，或胃癌浆膜严重受侵伴淋巴结转移、浆膜分型呈腱状或多彩弥漫型的高危病例，提倡在D₂手术基础上，采取术中腹腔低渗温热灌洗(43℃双蒸馏水4 000 ml)；或术中及术后腹腔温热灌注化疗(43℃生理盐水加氟尿嘧啶、顺铂或多西紫杉醇)，术后辅以替吉奥(S1)单药或S1联合方案化疗。

三、病理生物学分型是D2手术基础上个体化治疗的重要依据

对于进展期胃癌，即使施行了标准D₂根治手术，并不等于生物学意义上的根治，术后复发转移仍是影响预后的突出问题。大量临床实践表明，相同TNM分期而不同病理生物学类型胃癌的疗效差距甚大。如胃癌大体类型、WHO组织学类型、生长方式分型、Lauren分型及某些特殊类型胃癌(主要包括胃肝样腺癌和神经内分泌癌等)，在目前分子分型为基础的精准治疗还不成熟的情况下，仍不失为D₂手术基础上选择个体化治疗的依据。

1．胃癌病理生物学类型及其对转移和预后的影响：

既往研究表明，反映胃癌恶性生物学行为最直观的是大体类型，目前仍沿用Borrmann分型。陈峻青等^[14]将Borrmann分型的Ⅰ、Ⅱ型定义为局限型胃癌；Ⅲ、Ⅳ型定义为浸润型胃癌；两者5年生存率分别为72.3％和43.7%。而且大体类型与组织学类型、分化程度及Lauren分型具有高度的一致性。局限型多为组织学中高、中分化的肠型癌，而浸润型多为印戒细胞或分化不良的弥漫型癌。这使临床医生在选取术式或辅助治疗方案时有规律可循。进一步深入研究发现，BorrmannⅣ型癌(皮革样胃)是恶性程度最高、以腹膜转移为特征的特殊类型胃癌，其发生率占全部胃癌的13.9%，病理类型均为未分化弥漫型，浆膜均为腱状或多彩弥漫型，R₀切除率不足40%，腹腔ECC阳性率60％以上，腹膜种植转移者达90％以上，预后极差。我们的研究显示，BorrmannⅣ型胃癌多浸润至全胃和胃壁全层，其转移和预后与T₄b胃癌相符^[15]。由此认为，此类型胃癌T分期均应归为T₄b，进一步为临床针对腹膜转移制定个体化治疗策略提供了佐证。