在历朝历代皇后中，明嘉靖帝的皇后大概是最惨的。三位皇后，一个吓死，一个幽死，一个活活烧死，这一切均拜嘉靖帝所赐。
嘉靖帝，即明世宗朱厚熜，明朝第十一位皇帝。按说，世宗是没资格当皇帝的，但孝宗独子（一子早死）、武宗无子的特殊背景，硬是把这位宪宗的庶孙推上了皇位。正德十六年（1521年）四月，十五岁的世宗即位。
世宗登基后，大婚之事随即被提上议程。同年年底，在孝宗遗孀张太后的主持下，一批“父母行止端庄、家法齐整女子，年十四、十五，容貌端洁、性资纯美、言动温恭、咸中礼度者”（《明世宗实录》）报名在官，进入海选。经过张太后挑择和裁决，三名优异者当选，一为陈氏，一为文氏，一为张氏。
嘉靖元年（1522年）九月，陈氏被迎入宫中，立为皇后；十月，文氏封恭妃，张氏封顺妃。此后，一后二妃相安无事，与世宗共同生活了七年。
嘉靖七年（1528年）十月，陈皇后已怀孕数月，世宗不免经常召幸文、张二妃，二妃也极尽奉承。一天，世宗与陈皇后同坐闲聊，文、张二妃进茶，世宗当着陈皇后的面与二妃暧昧，陈皇后不高兴，把茶杯重重地放下，转身就要离开，“帝大怒，后惊悸，堕娠崩”（《明史·后妃传》）。
世宗的一阵怒火，吓得陈皇后流产，继而血崩不止，没几天就死了。这件事，貌似陈皇后吃醋引起世宗发怒，其实不然。陈皇后死后两个月，世宗对大臣说，“前者初婚之期，皆是宫中久恶之妇所专主而为，……今若又使与此事，则不如不必继立”（《明世宗实录》）。世宗所说的“宫中久恶之妇”，显然是指操纵朝政的张太后。世宗明确表示，如果张太后再插手选后，他宁可不再立后。
陈皇后是张太后主持所立，非世宗所愿。陈皇后之死，当是世宗发泄对张太后的不满而迁怒于之，是政治斗争的牺牲品。为了发泄对张太后的不满，世宗下令降低陈皇后的丧葬规格，“帝素服御西角门十日，即玄冠玄裳御奉天门，谥曰悼灵，葬袄儿峪。葬之日，梓宫出王门，百官一日临”（《明史·后妃传》）。
陈皇后死后，顺妃张氏被继立为皇后。世宗对张皇后情有独钟，一直夸她“克尽礼道，性资端慎，淑德允谐”（《明世宗实录》）。上位后，张皇后对世宗协助很大，是公认的贤内助。
嘉靖十三年（1534年）正月初六，世宗突然下诏，废掉张皇后，原因是张皇后“近乃不思敬巽，罔顾承乾”（《胜朝彤史拾遗记》），其实这不过是世宗强加给张皇后的罪名，根本问题还在那位“久恶之妇”张太后。
张太后有两个兄弟，一个叫张延龄，一个叫张鹤龄，二人仗着皇亲国戚的身份和张太后的庇护，为非作歹，多次被弹劾，最终下狱。张太后命人给世宗传话，放掉张延龄兄弟，世宗没有答应。无奈，张太后便找张皇后帮忙，张皇后在新春初五晚宴上替张太后传话，世宗大怒，第二天就将其废黜。
应该说，张皇后被废，仍是世宗与张太后政治斗争的牺牲品。张皇后被废后，幽禁于别宫，于嘉靖十五年（1536年）闰十二月悲惨死去。
废掉张皇后不久，同年正月十五日，世宗立九嫔之一的方氏为第三任皇后。方氏于嘉靖十年（1531年）入宫，对世宗言听计从，照料周全，经常得到褒奖。嘉靖二十一年（1542）十月，壬寅宫变，世宗在睡梦中差点被宫婢杨金英等人勒死，“赖后救得免”。事后，世宗因“病悸不能言，后传帝命收端妃、宁嫔及金英等悉砾于市，并诛其族属十余人”（《明史·后妃传》）。
端妃，即曹端妃，与方皇后同时入宫，为世宗生下两位公主，很得宠。壬寅宫变，曹端妃并不知情，皇后方氏趁着这个机会想要打击报复敢于自己争宠的端妃，便栽赃给了端妃，导致端妃被方皇后下令凌迟处死。“久之，帝始知其冤”（《明史·后妃传》）。
嘉靖皇帝听闻之后非常生气，但是并未有所动作。曹端妃之死这件事，为日后方皇后之死埋下伏笔。直到五年后皇后的寝宫的坤宁宫发生大火，皇帝阻止了前去营救皇后的宦官，将皇后活活烧死在宫中。“宫中火，中宫请救后，上不应，后遂崩”（《胜朝彤史拾遗记》）。方皇后，竟在烈火中挣扎惨死。
许多史学家都认为这把火本来就是皇帝指使人放的。
明世宗嘉靖皇帝一连害死了自己的三位皇后，真是连禽兽都不如。后来经“壬寅宫变”幸得未死，他被吓得失魂落魄，躲在西苑，设醺炼丹，迷信几个道士的邪说，养生修道，二十余年不敢回大内，置朝政于不顾。
最终，他也因为服用了太多丹药，中毒而死，终年60岁，庙号世宗，葬于北京十三陵之永陵。
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