关于成人隐匿性自身免疫性糖尿病，我们知多少？

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）是1型糖尿病（T1DM）的一种特殊类型，主要由胰岛β细胞遭受缓慢自身免疫损害而引起，约占所有成人糖尿病患者的2%~12%。我国LADA患病率在全球处于较高水平，患病人数居世界首位。它具有1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的部分特征，同时疾病本身在临床表现、免疫学特征、疾病转归等方面也存在一定的异质性，被认为是处于T1DM 和T2DM之间的“灰色地带”。早期诊断和及时正确干预有利于延缓LADA病情发展。接下来，小欧将从流行病学、临床特征、诊断和治疗等几方面出发带大家进一步认识一下LADA。

一

LADA是什么？

LADA是一种多成年起病、诊断初期不需要依赖胰岛素，且具有自身免疫血清学证据的疾病。LADA发病机制和临床表现具有高度异质性，其发病机制与T1DM类似，但临床表现却与T2DM相似，这无疑给临床诊断增添了很大的困难。目前，LADA 是我国成年人自身免疫糖尿病的最常见类型。我国一项多中心调查（LADA China）结果显示，中国LADA患病率在全球处于较高水平（患病率约6.2%）。中国成人初诊T2DM患者中18岁以上LADA患病率为6.1%，30岁以上为5.9%；且北方地区高于南方^[1]。除此之外，也有研究报道指出，我国LADA患病率在全球处于较高水平，单一抗体筛查发现LADA 占初诊表型T2DM 的2%~12%，占我国新发T1DM患者的65%，需要临床医师高度重视。^[2,3]

二

为什么要及时诊疗LADA？

与T2DM难鉴别，易漏诊和误诊

LADA患者常多尿、口渴、多食、疲惫以及体重减轻等，与T2DM患者的临床症状极为相似，甚至比T2DM的症状要更加明显。其次，根据空腹C肽下降的水平来看，LADA患者胰岛β细胞功能减退比T2DM快。由此可见，对于LADA及时治疗、延缓并发症发生发展十分重要。我们知道一般超重是T2DM的主要危险因素，与T2DM相比，LADA患者体型偏瘦或正常，但要注意的是肥胖不能作为排除LADA的依据。多项研究表明，超重或肥胖也是加速LADA发生的危险因素，尤其有糖尿病家族史者更明显^[4]。因此，具有以上临床症状并有糖尿病家族史的人群要注意鉴别排除LADA。

慢性并发症较常见

除了与T2DM较难鉴别之外，LADA也常合并其他自身免疫性疾病，包括自身免疫甲状腺疾病、乳糜泄及艾迪生病等。其中，LADA患者伴随自身免疫性甲状腺疾病最为多见^[5]。在中国LADA患者中，甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体任一抗体阳性率为18.9%，与经典T1DM无显著差异^[6]。因此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会，国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）在2021年发布的最新版成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识中强调LADA患者也要常规筛查TPO⁃Ab和甲状腺功能。除此之外，病程>5年的LADA患者，其视网膜病变、肾病发病率也大于等于T2DM患者^[7]。其次，LADA患者神经病变也较T2DM患者更普遍^[8]。因此，LADA患者应定期专科随诊，评估可能出现的并发症，及时调整治疗方案。

除了以上几种慢性并发症之外，动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）在LADA 患者中也较常见^[9,10]。尽管LADA 的ASCVD高危因素如高血压、血脂紊乱、中心性肥胖均明显低于T2DM，但多数研究发现LADA 的ASCVD 患病率及死亡率与T2DM 相似。最后，LADA也多合并一些代谢综合征^[11-13]。在代谢特征方面，LADA 的代谢特征可因起病年龄不同而异。与起病年轻者比，老年LADA（起病年龄≥60岁）胰岛β细胞功能较好，胰岛素抵抗更重，伴代谢综合征比例更高，其代谢特征与老年T2DM相似。LADA患者合并急性并发症如酮症或酮症酸中毒的比例也介于T1DM和T2DM之间。除此之外，LADA患者的骨密度介于T1DM和T2DM之间，其骨转换指标与T2DM接近。LADA伴骨质疏松症的比例高于健康人群，与T1DM 类似，这是由于胰岛β细胞功能减退是骨量减少的重要原因。

三

LADA的诊断

目前国际上对LADA患者的诊断与管理尚存争议。2021年中国医师协会内分泌代谢科医师分会发布了成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识。该共识结合国内外研究进展，尤其是我国的最新资料，从流行病学、遗传学、免疫学、临床特征、诊断分型、治疗管理等方面对LADA的诊疗策略与管理路径进行了探讨。对于LADA的诊断，该共识指出，LADA的诊断标准为^[14]：（1）发病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。具备上述3项，可以诊断LADA。其中胰岛自身抗体阳性是对LADA 诊断价值最大的血清学证据。胰岛自身抗体如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、抗酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、抗胰岛素抗体（IAA）、抗胰岛细胞抗体（ICA）和抗锌转运蛋白8抗体（ZnT8A）等是诊断T1DM 的重要免疫指标，它作为胰岛自身免疫标志物，可用于有效鉴别T2DM。其中GADA 是公认的诊断LADA 最敏感的免疫指标^［7,14］。GADA出现早且持续时间长，对胰岛功能预测价值明确。LADA 可根据GADA 滴度高低分为两个亚型^[16]：高滴度LADA（GADA滴度≥180 U/ml）临床特征类似经典T1DM，胰岛功能衰退速度更快，较少伴代谢综合征，称为LADA⁃1型；而低滴度LADA（GADA滴度<180 U/ml）类似于T2DM，称为LADA⁃2 型。鉴于早期精准分型对于治疗具有重要的指导作用，而LADA患者早期临床表现无特异性，且部分低滴度GADA抗体随着病程延长而呈现滴度下降甚或转为阴性^[17]，因此，2021版LADA国内共识建议对所有新诊断的表型为T2DM的患者进行GADA筛查，旨在尽早、避免遗漏地诊断LADA。但由于GADA筛查存在种族差异，高加索人群LADA 患者GADA 阳性率超过90%，而中国人群LADA患者GADA阳性率仅为67%^[14]。故共识建议中国人群LADA 筛查应在GADA 基础上，联合IA⁃2A、ZnT8A 和IAA 检测以提高诊断敏感性。除此之外，共识指出如果考虑成本和检测可及性，建议选择具有LADA高危因素的糖尿病患者进行抗体筛查。LADA高危者可伴有以下临床特征：有T1DM 或自身免疫病家族史、非肥胖体型（BMI<25 kg/m2）、起病年龄<60岁。如果患者GADA阳性，可诊断为LADA；如果GADA 阴性，但临床高度疑似LADA，应进一步检测IA⁃2A、ZnT8A和IAA等胰岛自身抗体；有条件尚可行胰岛抗原特异性T细胞检测。LADA的诊断路径详见图1。

四

LADA的治疗

LADA与其他类型的糖尿病在防治策略和目标上是基本一致的，即积极治疗使血糖控制达标，减少、减慢并发症的发生发展，保护胰岛细胞，延缓其功能衰竭。对此，2021版LADA共识指出LADA治疗应根据血糖控制、C肽水平、GADA滴度及心肾并发症情况，选择可能具有免疫调控、胰岛保护和心肾结局改善的降糖药物，实现个体化血糖控制目标。其次，LADA 患者也应定期专科随诊，评估血糖控制、胰岛功能及并发症，及时调整治疗方案。具体的LADA治疗管理流程，可参考2021版LADA共识中的图2成人隐匿性自身免疫糖尿病治疗管理流程。

综上，中国LADA 患病人数居世界之首，有效管理LADA 患者对实施健康中国战略有重要意义。早期筛查与准确诊断LADA 是防治的关键，个体化治疗是其防治的重点。

欧蒙产品推荐

在自身免疫性糖尿病检测方面，欧蒙拥有多方法学多种检测产品。多个平台多种检测指标联合检测更能协助临床有效地提高疾病检出率。

向上滑动阅览

参考文献：

1. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic‐based cross‐sectional study[J]. Diabetes, 2013, 62(2):543‐550. DOI: 10.2337/db12‐0207.

2. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, et al. Adult‐onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7[J]. Diabetes Care, 2013, 36(4):908‐913. DOI: 10.2337/dc12‐0931.

3. Tang X, Yan X, Zhou H, et al. Prevalence and identification of type 1 diabetes in Chinese adults with newly diagnosed diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2019, 12: 1527‐1541. DOI: 10.2147/DMSO.S202193.

4. 汤晓涵, 李霞, 周智广. 成人隐匿性自身免疫糖尿病:已知与未知[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(04):442-445.

5. 刘裔凯, 罗说明, 李霞,等. 《国际专家组共识:成人隐匿性自身免疫糖尿病的管理》解读[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(2):4.

6. Xiang Y, Huang G, Zhu Y, et al. Identification of autoimmune type 1 diabetes and multiple organ‐specific autoantibodies in adult‐onset non‐insulin‐requiring diabetes in China: a population‐based multicenter nationwide survey[J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(4): 893‐902. DOI: 10.1111/dom.13595.

7. Lu J, Hou X, Zhang L, et al. Associations between clinical characteristics and chronic complications in latent autoimmune diabetes in adults and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2015, 31(4): 411‐420. DOI: 10.1002/dmrr.2626.

8. Myhill P, Davis WA, Bruce DG, et al. Chronic complications and mortality in community‐based patients with latent autoimmune diabetes in adults: the fremantle diabetes study[J]. Diabet Med, 2008, 25(10): 1245‐1250. DOI: 10.1111/j.1464‐5491.2008.02562.x.

9. Luk A, Lau E, Lim C, et al. Diabetes‐related complications and mortality in patients with young‐onset latent autoimmune diabetes: a 14‐year analysis of the prospective Hong Kong diabetes register[J]. Diabetes Care, 2019, 42(6):1042‐1050. DOI: 10.2337/dc18‐1796.

10. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult‐onset autoimmune diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30(4):932‐938. DOI: 10.2337/dc06‐1696.

11. Niu X, Luo S, Li X, et al. Identification of a distinct phenotype of elderly latent autoimmune diabetes in adults: LADA China Study 8[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2019, 35(1):e3068. DOI: 10.1002/dmrr.3068.

12. Napoli N, Strollo R, Defeudis G, et al. Serum sclerostin and bone turnover in latent autoimmune diabetes in adults[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(5): 1921‐1928. DOI: 10.1210/jc.2017‐02274.

13. Hu Y, Li X, Yan X, et al. Bone mineral density spectrum in individuals with type 1 diabetes, latent autoimmune diabetes in adults, and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2021, 37(3):e3390. DOI: 10.1002/dmrr.3390.

14. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会，成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）

15. 黄干, 周智广. 胰岛自身抗体在糖尿病精准诊断和预测中的价值及进展[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(1):40‐44. DOI: 10.19538/j.nk2020010108.

16. 李霞, 周智广, 黄干, 等. 两种成人隐匿性自身免疫糖尿病亚型的谷氨酸脱羧酶抗体界值的探讨[J]. 中华糖尿病杂志, 2005, 13(1): 34‐38. DOI: 10.3321/j. issn: 1006‐6187. 2005.01.012.

17. Huang G, Yin M, Xiang Y, et al. Persistence of glutamic acid decarboxylase antibody (GADA) is associated with clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults: a prospective study with 3‐year follow‐up[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2016, 32(6): 615‐622. DOI: 10.1002/dmrr.2779.

END