危重症患者肾功能的保护和AKI的预防

背景

        危重症患者急性肾损伤（AKI）的发生率达到50%，是影响患者短期和长期死亡率的独立危险因素。AKI-EPI研究表明危重症AKI的原因常常是多因素共同参与引起的，其中最常见的原因是脓毒症和肾毒性药物。

        2017年欧洲危重症协会（ESICM）发布的危重症患者肾功能的保护和预防AKI的专家共识，提供以下内容：

• 评估现有的证据

• 给出临床的推荐

• 更新已有的指南

本专家共识不仅适用于ICU的危重症患者，还适用于计划转入ICU的患者（如高风险的手术患者）。内容包括液体复苏、利尿剂、血管活性药物、激素、营养、他汀类药物、镇静和远端缺血性预处理。

方法学

        本研究收集的数据库（包括MEDLINE，EMBASE、CINAHL、Web ofscience和PubMed/PubMed CENTRAL）中截止2017年3月所有关于成人危重症AKI预防的RCT研究和Meta分析。临床疾病包括大手术、危重症疾病、脓毒症、休克和肾毒性药物。排除了肾移植、原发性肾脏疾病（如血管炎）和肝肾综合征。

本文的推荐都是经过2014年、2015年和2016年欧洲危重症协会会议一致同意的。

专家共识

首先介绍专家共识推荐建议的术语及其相关描述：

图1：专家共识推荐指南分级。

BPS（best practicestatements）代表低于上述证据级别。

下面简述专家共识内容：

一

液体复苏

1. 推荐对于容量不足给予液体复苏治疗，但避免容量超负荷。（1C）

2. 不推荐使用羟乙基淀粉（1A）、明胶和右旋糖酐液体（2C）作为复苏液体。

3. 使用血管内对比剂患者，推荐使用等渗晶体液纠正低血容量和脱水。（1B）

4. 当使用高氯液体复苏时，推荐常规监测血氯浓度和酸碱水平。（BPS）

5. 当大量液体复苏时，建议使用平衡盐。（2C）

6. 当脓毒症休克需要胶体复苏时，建议使用人血白蛋白。（2C）

7. 当预防某些药物（如：造影剂）引起的AKI，建议晶体液作为水化治疗。（BPS）

8. 作为潜在的预防措施，建议不要延缓急诊增强扫描。（BPS）

理由:

        相对和绝对容量不足是AKI发生的重要原因。及时的液体复苏能够恢复有效血容量、改善肾脏灌注和减轻肾脏损害。液体复苏应严密控制和监测，避免容量超负荷导致的肾间质水肿和肾实质压力升高加速AKI进展。但是，目前没有一个很好的指标指导容量复苏。比如中心静脉压作为复苏目标不能有效的预防脓毒症AKI的发生。液体复苏的液体包括晶体液、胶体液和两者联合。最常用复苏的液体是等渗晶体液。胶体液理论上是最佳的复苏液体，但是依赖血管壁的完整性。近期一项大型RCT研究表明在液体复苏方面，晶体液和胶体液的差异是很小的。然而，大量液体复苏时，采用胶体液可能会出现容量超负荷减少肾小球滤过率和渗透性小管损害。

        胶体液包括明胶、右旋糖酐和羟乙基淀粉。明胶是一种适度的容量扩张剂，但是副作用包括渗透性肾小管毒性、感染朊病毒、组胺释放和凝血功能障碍。右旋糖酐的副作用包括过敏反应、凝血功能障碍、渗透性肾损害和剂量＞1.5g/kg/day可能出现AKI。人血白蛋白是天然的胶体液，不仅能扩张血容量，也增加低蛋白血症患者利尿剂的反应性（如：肾病综合征）。对肾脏无毒性，但是费用高。

二

利尿剂

1. 不推荐使用袢利尿剂预防AKI。（1B）

2. 当患者对利尿剂有反应时，建议使用利尿剂控制和减轻容量负荷。（2D）

理由：

      AKI的一个重要临床表现是无尿。袢利尿剂在AKI患者应用是广泛的。合理的应用利尿剂可以改善AKI，包括预防小管梗阻、通过减少容量负荷和静脉压减轻髓质氧化应激和增加肾血流量。尽管，目前缺乏精确评估容量负荷的指标（比如CVP、外周水肿、腹内压增加）。最近一项研究表明1.0-1.5mg/kg的呋塞米达到至少100ml/h的尿量能够减轻无尿型AKI的进展。

三

血管收缩药物

1. 脓毒症休克患者，推荐平均动脉压（MAP）维持在65-70mmHg，而不是80-85mmHg。（IB）

脓毒症休克合并高血压患者，推荐MAP维持在80-85mmHg。（1C）

2. 高血压引起的脑出血患者，推荐收缩压降至140-190mmHg，而不是110-139mmHg。（1C）

3. 需要血管收缩药物治疗低血压，推荐首选去甲肾上腺素。（1B）

4. 心脏术后患者血管麻痹休克建议使用血管加压素。（2C）

5. 建议依据患病前血压个体化确定血压靶目标。（BPS）

理由：

   合理的MAP靶目标

    液体复苏和强心药物增加心脏输出量，理论上通过肾脏血管扩张和外周缩血管改善肾脏灌注。一项开放、多中心RCT研究纳入777名脓毒症休克患者，依据MAP的靶目标进行液体复苏，分为两组即MAP 80-85mmHg和MAP 65-70mmHg。结果是两组大部分患者均达到靶目标，两组死亡率、AKI 2期发生率（38.7% Vs. 41.5%， P = 0.42）和肾脏替代治疗（RRT）（33.5% Vs. 35.8%, P = 0.5）发生率无明显差异，然而MAP80-85mmHg组房颤的发生率明显升高。亚组分析表明，既往有高血压患者，MAP 80-85mmHg组有较低的AKI 2期发生率(38.9% vs. 52%, p = 0.02)和RRT的发生率(31.7% vs.42.2%, p = 0.046)，死亡率两组无明显差异。

       一项大RCT研究评估因重度高血压引起的脑出血患者收缩压低到何种程度是安全的。患者依据收缩压靶目标分为两组，即110 – 130mmHg和140-179 mmHg，死亡率和致残率两组无明显差异，但是收缩压140-179 mmHg组肾功能恶化的发生率降低（4% Vs. 9%， P =0.002）。

   合理选择缩血管药物

    去甲肾上腺素是一种最常用的治疗血管扩张性休克的缩血管药物。一项大RCT研究比较多巴胺和去甲肾上腺治疗休克，死亡率两组无明显差异。但是去甲肾上腺素组心动过速的发生率低，尤其对于心源性休克患者会改善生存率。另外，去甲肾上腺组28天脱离RRT率有降低趋势。

       血管加压素是一种治疗去甲肾上腺素难治性休克的缩血管药物。外源性血管加压素具有收缩血管、抗利尿和增加肾小球滤过率（明显收缩肾小球出球小动脉的优势）的作用。一项大的RCT研究（VASST研究），对于无严重休克患者能够减少死亡率，而整个人群未减少死亡率，无RRT天数也无差异。然而再次分析表明血管加压素会减少AKI 1期患者肾功能恶化的风险。另一项RCT研究（VANISH研究）纳入409名早期脓毒症休克患者，相较于去甲肾上腺素，血管加压素不会影响进展至AKI 3期的发生率（57% Vs. 59.2%），无AKI 3期的天数和AKI 3期的发生率。仅在死亡组，血管加压素减少RRT的发生率。近期一项单中心RCT研究纳入300名心脏术后并发血管麻痹性休克患者，血管加压素组减少AKI发生率(10.3% vs. 35.8%, p < 0.0001)、RRT的发生率(2.7% vs.13.9%, p = 0.0016)。然而，该研究存在一些研究缺陷（如：改变主要研究终点），需要进一步证实。

四

血管舒张药物

1. 不推荐低剂量多巴胺预防AKI。（1A）

2. 不推荐脓毒症和心脏术后患者使用左西孟旦预防AKI。（1B）

3. 不建议危重症患者和心脏手术患者使用非诺多泮和利钠肽预防AKI。（2B）

理由：

       缺血性AKI早期由于交感神经激活和缩血管物质释放（内皮素、血管紧张素II和缩血管性的前列腺素），肾脏血流量（RBF）下降。相反，脓毒症AKI患者RBF似乎是正常的。脓毒症的灌注问题主要存在于外髓部的微循环水平。当使用血管舒张剂保护肾功能，要注意以下几点：首先血管舒张剂可能通过拮抗代偿性的血管收缩诱发低血压，暴露了隐藏的低血容量，也许进一步损伤肾灌注；第二，存在内皮损伤，导致NO依赖的血管扩张作用受损。最后，时间是关键的，当治疗延缓，微循环出现闭塞，治疗终将无效。

五

镇静

1. 虽然使用丙泊酚和右美托咪啶短期镇静可能会减少AKI的发生率，但基于当前研究仍不推荐给予丙泊酚或右美托咪啶短期镇静预防AKI。（BPS）

理由：

      在多数危重症患者中，镇静是十分必要的。镇静也许会影响心脏功能或肾脏血管收缩。动物试验表明丙泊酚减少肾脏氧化应激和右美托咪啶通过抑制血管加压素分泌产生利尿作用，增加肾脏血流和肾小球滤过率。

六

激素的控制

1. 建议血糖控制在≤ 180mg/dL（10mmol/L）预防高血糖引起的肾脏损害。（2B）

2. 不建议促红细胞生成素（2B）或糖皮质激素（2B）预防AKI。

理由：

        高血糖会引起氧化应激、内皮功能障碍、止血功能障碍、免疫功能紊乱和微环境紊乱，上述功能障碍增加危重症患者的不良预后。糖皮质激素的抗炎作用也许会减轻AKI的炎症反应。促红细胞生成素除了是血细胞生长因子，还有通过减少凋亡、减轻炎症、促进血管和组织再生起到组织保护作用。

七

代谢的干预

1.推荐不使用高剂量的硒预防AKI。（1B）

2.建议不使用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂AKI。（2B）

3. 建议足够的肠内营养支持治疗。（BPS）

理由：

        饥饿加速蛋白的分解和妨碍肾脏蛋白的合成，而进食抑制蛋白分解和促进肾脏再生。动物研究提示增加蛋白摄入能够减少肾小管损害，肠内营养较肠外营养改善AKI的蛋白分解。相反，另一些研究表示缺血前或缺血中输注氨基酸可能会导致小管损伤和加速肾功能恶化。这也支持在AKI阶段大剂量给予谷氨酰胺保护肾脏的证据。一项大鼠研究表明短期减少进食会减轻缺血再灌注损伤。“氨基酸悖论”可能是由于氨基酸增加转运代谢能量消耗，进而加重缺血性损伤，也可能是通过剥夺营养和促进细胞损伤修复增强自噬。在这种情况下，在危重症患者急性期，进食不足可能会预防AKI。

        营养是提供足够的营养辅助因子和抗氧化剂（如：N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C和硒）。但是，这些抗氧化剂已经在药理学剂量下进行了研究，目的是提供氧自由基损伤的保护作用。

八

他汀类药物

1. 不推荐高剂量的他汀类药物预防心脏术后AKI。（1A）

2. 建议短期应用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀预防冠脉造影诱导的AKI。（2B）

理由:

    他汀类药物可能通过抗氧化、抗炎和抗血栓的作用保护肾功能。

九

远端缺血性预处理（RIPC）

1. 不建议远端缺血性预处理预防AKI。（2A）

理由：

    PIPC是通过血压计袖带加压产生的。PIPC保护肾脏功能的机制是不清楚的。

十

非危重症患者预防AKI的指南

1. 建议采用KDIGO推荐的预防心脏术后AKI。（2C）

2. 其他非危重症患者预防AKI的指南可能会预防AKI或改善AKI的预后。（BPS）

编译：马峰 何丽洁   主审：黄晨