临床上常常遇到在应用大剂量利尿剂也出现利尿效果降低或失效，称之为利尿剂抵抗。其诊断标准尚未统一。一般认为利尿剂抵抗的定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态[52]。其在心衰患者中的发生率约为1/3。多数学者同意利尿剂抵抗是指每日静脉呋塞米剂量≥80mg 或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量(0.5～1.0ml·kg-1·h-1 )。也有学者认为利尿剂抵抗是指在适宜的剂量下，体重减少不能达到每天0.5～1kg[53-54]。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见，并与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关[55]。临床上存在两种类型的利尿剂抵抗，短期抵抗即“制动现象”，指初始使用利尿剂即导致反应性下降；长期抵抗指长期接受利尿剂治疗的心衰患者，随着HF的进展出现利尿剂作用减弱或消失。
利尿剂抵抗发生的原因和机制[56-58]：
利尿剂的药动学及药效学变化。
心衰时患者存在不同程度肠管水肿、胃肠淤血及小肠低灌注等症状，会导致利尿剂吸收延迟、吸收率降低及阈剂量到达时间延后，进而造成利尿剂在组织内的浓度推迟，导致峰值达到时间增加，促使利尿阈值提升而降低最大利尿效用，袢利尿剂的药物动力学发生变化，需增加剂量以达到利尿目的。
2
对水钠摄入量控制依从性差。
当饮食不当（如高盐饮食）时可导致大量钠盐在利尿后被重吸收，利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱。研究表明健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6～24h钠盐重吸收显著增加，且完全抵消呋塞米的利尿效应。
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血管内容量不足。
尿素清除率下降较肌酐清除率下降更明显提示血管内容量不足，要在临床上区别利尿剂和扩血管治疗所致的血管内容量不足与心衰所致的心排出量下降较困难，进行肺动脉压、肺静脉压或左心房压的监测有利于进行鉴别。此外，血管扩张剂可扩张中心和周围血管导致血液流离肾脏，导致肾血流量降低，引起利尿效力下降。
4
肾功能受损。
严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害，有些患者发展成心肾综合征[59]。心功能不全患者的肾脏灌注减少，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）等过度激活，使周围及肾内血管收缩，肾血流进一步减少，肾脏缺血缺氧，肾小球滤过率下降，造成进行性肾结构及功能损害，临床表现为钠水潴留。同时由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子-Na+协同转运体）能力下降，袢利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。
5
低钠血症。
长期使用利尿剂或因心衰引起口干提升而增加摄水量，进而引发低钠血症，该病症会使远曲小管钠盐的转运力降低，同时会出现继发性醛固酮的分泌异常，后种情况会引起严重的钠潴留，使患者利尿效用弱化。
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利尿后钠潴留或“反跳（rebound）”当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平，就会出现利尿后钠潴留或“反跳”。
袢利尿剂给药的次数不合适就可能导致大量利尿后的钠潴留发生，尤其在未限制饮食中钠摄入的患者更常见[60]。在长期应用袢利尿剂的动物模型中，可观察到远端小管显著肥厚，远曲小管肥厚增强了钠的重吸收，相应引起利尿剂反应减弱[61]。
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低蛋白血症。
袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合才能发挥生物学作用，慢性心力衰竭患者由于长期肠道低灌注和肠壁水肿，引起肠道吸收功能障碍，摄入蛋白量减少，血清白蛋白合成原料不足可促进低蛋白血症的发生。另外，慢性心力衰竭患者由于长期静脉压力升高，肝静脉回流受阻，往往合并淤血性肝硬化；心排血量减少，造成缺血性肝损害，导致肝脏结构及功能的变化，也会使肝脏合成蛋白功能下降。当心力衰竭患者出现低白蛋白血症时，结合的利尿剂减少，利尿作用会相应减弱，从而出现利尿剂抵抗。
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药物相互作用。
此外，利尿剂抵抗的常见的原因还有同时应用了其他药物，如非类固醇抗炎药（阿司匹林），减弱利尿剂的效力。阿司匹林或其他非甾体类抗炎药可抑制前列腺素合成，并且能减少肾脏血流量，降低利尿剂在肾小管中的浓度，从而导致利尿作用减弱[62]。另外，与呋塞米有相同转运途径的药物（如丙磺舒、青霉素等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，呋塞米在Henle's袢中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然袢利尿剂的生物学活性没有发生改变，但相同剂量下的利尿效果却明显下降。
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“制动现象（braking phenomenon）”指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。
这与利尿剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和交感神经系统（SNS），减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。
在确认存在利尿剂抵抗之前, 必须注意先除外可纠正的因素：如改善患者的依从性，调整饮食中钠和水的摄入量，避免应用非甾体类抗炎药等。
临床常用的对抗利尿剂抵抗的方法
1、限制钠、水的摄入。(1) 限钠：心力衰竭患者的潴钠能力明显增强，限制钠盐摄入对于恢复钠平衡很重要。钠盐摄入：轻度心力衰竭患者应控制在2～3g/d，中至重度心力衰竭患者应＜2g/d。(2) 限水：严重低钠血症(血钠＜130mmol/L)者，液体摄入量应＜2L/d[35]。
2、避免应用非甾体类抗炎药物。慢性心力衰竭患者应尽最避免使用非甾体抗炎药，对于那些必须行抗血小板治疗的慢性心力衰竭患者，应尽量减少阿司匹林用量或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗。
3、联合应用利尿剂或换用其他袢利尿剂。同时应用作用于肾单位不同部位(远端小管或近端小管)的利尿剂和袢利尿剂可产生相加或协同作用。已证实在CHF患者加用氢氯噻嗪、美托拉宗或乙酰唑胺，可有效解除利尿剂抵抗[63]。在循环中醛固酮水平升高时，集合管利尿剂（如螺内酯）单用或联合应用袢利尿剂可取得很好的效果。联合用药方案包括：呋塞米联用双氢克尿噻( 25～100mg/d)、氯噻酮( 500～1000mg/d) 、美托拉宗( 2.5～10mg/d)，联合阿米洛利的剂量为5～10mg/d，联合螺内酯时应采用其利尿剂量(40～120mg/d)[64]。此外，将呋塞米换为布美他尼或托拉塞米也有一定的效果。值得注意的是，如果袢利尿剂的某一个剂量不能达到有效的利尿效果，通常不是增加应用的频次，而是需要增加单次用药的剂量。
4、持续输注利尿剂。由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反弹。Dormans等[65]比较持续输注较大剂量呋塞米与相同总剂量弹丸式注射的效果，结果发现持续输注法在尿排量、钠盐排泄等方面均显著高于弹丸式注射法。Pivac等[66]也证实连续输注呋塞米要比弹丸式给药的利尿作用更为显著，对于中、重度心衰患者是一种合适的方法。通常，呋塞米持续静脉滴注的剂量为0.1～0.75mg·kg-1·h-1；静脉滴注呋塞米的剂量可根据肾功能水平进行调整。
5、换用或在使用袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂。常规利尿剂会导致神经内分泌激素激活并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，所以对于失代偿性心力衰竭患者低钠血症的治疗比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素Ｖ2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留有效方法，并减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量和改善充血相关症状。该药不但可单独应用，亦可与袢利尿剂合用。研究表明，此药加用后第1 天即可见到明显利尿效果；其剂量以7.5～30mg/d为宜，一般疗程为7～14d。但与袢利尿剂联合应用时，一般不超过15mg/d。
6、应用改善肾血流的药物。短期应用小到中等剂量的多巴胺(2～10μg·kg -1·min -1 )。小剂量多巴胺可兴奋肾血管等的多巴胺受体及心肌β1受体，引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提高肾小球滤过率，并有直接兴奋心肌、增强心肌收缩力的作用，与利尿剂联合应用可明显增加尿量。这一策略尤其适合于伴有血压偏低的左室收缩功能降低的心力衰竭患者。Elkayam[67]等的一项研究显示，多巴胺可改善慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学。此外，在血压正常的心力衰竭患者，静脉小剂量应用硝普钠、硝酸甘油、多巴酚丁胺等药物也可减轻心脏前后负荷，改善心功能，增加肾脏血流量，从而达到增强利尿剂效果的作用。
7、奈西立肽。慢性心力衰竭利尿的患者可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。因此，重组人脑利尿钠肽(奈西立肽)具有扩张动、静脉血管与利尿作用，通过减轻前负荷以改善呼吸困难，通过降低后负荷以增加心输出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量，是改善肾血流动力学和加强利尿的有效药物。多项临床研究的结果表明，奈西立肽可以短期改善症状和血流动力学变化[68-69]。对于急性失代偿性心力衰竭患者，首先按1.5～2.0μg /kg 给予缓慢静脉冲击(推注时间最好＞1 min)，之后按0.0075～0.0100μg·kg-1·min-1剂量静脉滴注。对于血压偏低者可以不给予负荷量；最大维持量可以达到0.015～0.030μg·kg-1·min-1 ；连续用药可视情况达5～7d。
8、提高血浆渗透压(包括胶体和晶体渗透压)。提高胶体渗透压可通过静脉输注白蛋白或血浆实现。荟萃分析表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24h。静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。在一项随机单盲研究中[70]，60例难治性重度心力衰竭患者分为2组。第一组静脉使用呋塞米500～1000mg+150ml高渗盐水(1.4%～4.6%氯化钠溶液)，在30min用完，2次/d。第二组静脉单用呋塞米500～1000mg，30min用完，2次/d，结果第一组的利尿作用增强及血钠升高，而第二组的肌酐水平升高和住院时间延长。给予高渗盐水后，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS 系统及交感神经激活，从而克服利尿剂抵抗。
9、超滤。超滤用于治疗顽固性心力衰竭已有多年的历史。2012年欧洲心力衰竭治疗指南及2013 年美国心力衰竭治疗指南均将超滤列为心力衰竭治疗的Ⅱb 类适应证，建议有明显的容量超负荷患者，或对药物治疗无效的顽固性心力衰竭，用以缓解淤血症状和液体潴留。而2014 年中国心力衰竭诊治指南则将超滤列为Ⅱa 类适应证，认为对于有容量负荷过重且对利尿剂无反应或抵抗的患者可以采用超滤的方法移除过多的潴留液体[38]。超滤不但可以有效地移除潴留的液体、迅速改善患者心力衰竭相关的症状，还可以改善患者对利尿剂的反应[71]。对于部分患者，腹膜透析也是可做的选择，尤其适用于长期利尿剂抵抗或合并慢性肾功能不全的患者。特别是近10年来心力衰竭超滤技术的进步，为临床提供了更好的治疗工具，开启了超滤治疗心力衰竭的新时代。
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