神经内分泌肿瘤的免疫组织化学诊断策略

1. 具有神经内分泌形态学的上皮性肿瘤，需进行神经内分泌相关免疫组织化学标志物［嗜铬粒素A（CgA）、突触素、CD56和/或INSM1］检测证实。

CgA特异度高、灵敏度低，在差分化神经内分泌肿瘤（特别是小细胞癌）中可不表达或灶区呈核旁点状阳性。

突触素灵敏度高、特异度差，可表达于非神经内分泌肿瘤。

INSM1灵敏度高，无论分化程度、部位，均为神经内分泌肿瘤的标志物，但也可以在非神经内分泌肿瘤表达。

CD56在其他部位是最不特异的神经内分泌标志物，但它是肺小细胞癌中最灵敏的神经内分泌标志物，大约25%小细胞癌的CgA和突触素均阴性，此时CD56仍可阳性。

10%的肺小细胞癌病例的上述3种神经内分泌标志物均阴性，当排除了其他小圆形细胞肿瘤，可使用POU2F3、INSM1等标志物辅助诊断，或小细胞癌形态典型且具有CKpan特征性核旁点状阳性表达模式、TTF1弥漫阳性以及Ki-67阳性指数高仍可以作出该诊断（图17-22）。

图17小细胞癌 HE 中倍放大

图18肿瘤细胞广谱细胞角蛋白核旁点状阳性 Ventana BenchMark Ultra全自动免疫组织化学中倍放大

图19肿瘤细胞嗜铬粒素A灶状阳性 Ventana BenchMark Ultra全自动免疫组织化学中倍放大

图20肿瘤细胞突触素弥漫强阳性 Dako Linker48全自动免疫组织化学中倍放大

图21肿瘤细胞CD56弥漫强阳性 Leica Bond Ⅲ全自动免疫组织化学中倍放大

图22肿瘤细胞Ki-67阳性指数>90% Ventana BenchMark Ultra全自动免疫组织化学中倍放大

图23肿瘤细胞Rb1蛋白核呈缺失表达 Leica Bond Ⅲ全自动免疫组织化学中倍放大

2.对于形态学不提示神经内分泌分化的肿瘤，则不宜进行神经内分泌相关免疫组织化学标志物检测。

3.Ki-67阳性指数在肺神经内分泌肿瘤诊断中虽然不作为分级指标，但在小活检标本中，对鉴别高级别和低级别神经内分泌癌具有一定价值。Ki-67阳性指数在典型类癌中通常<5%，不典型类癌中常<30%，而高级别神经内分泌癌>30%。

4.在活检标本中，Ki-67、Rb1和p53有助于区分类癌与高级别神经内分泌癌，高级别神经内分泌癌（特别是小细胞癌）Rb1免疫组织化学核表达缺失（图23），p53免疫组织化学呈表达缺失或弥漫强阳性。而当无法区分时，可使用“神经内分泌癌，非特殊型”的诊断术语，但应尽可能少使用。

5.神经内分泌肿瘤表达CKpan及低相对分子质量细胞角蛋白。小细胞癌通常表达CKpan，多为胞质内点状阳性。约90%肺小细胞癌表达TTF1，但TTF1不能区分肺或肺外小细胞癌，肺外小细胞癌（如前列腺、膀胱、子宫颈和胃肠道等部位）均可以表达TTF1。

作者：中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌病理学组、肺癌小活检标本病理诊断规范共识专家组