早期和晚期局部非小细胞肺癌、小细胞肺癌，都有哪些更新？
文丨贾刚 河南省人民医院
来源丨医学界肿瘤频道
江南佳丽地，金陵帝王州，4月26-27日，2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南发布会在位于古都南京市中心的金陵饭店隆重召开。会议进行了多个指南的更新及新指南的发布，并邀请了50余位肿瘤学专家对指南进行解读，盛况空前。
本次指南编写除了细化各瘤种的诊治策略外，还非常“接地气”地关注了癌症患者的生活质量及临床上面临的实际问题，首次推出“恶性肿瘤患者营养治疗指南”及“免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南”，极具临床实用性，非常适合中国医生的临床应用。
本文重点介绍肺癌指南的更新内容，其中在早期和局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）部分，主要包括：影像诊断和分期、病理学诊断、分子分型、各期治疗策略等几个方面；在晚期NSCLC部分，包括IV期驱动基因阳性NSCLC和IV期驱动基因阴性NSCLC两个方面。而在小细胞肺癌（SCLC）方面，则主要是PD-1抑制剂及我国自助研发的安罗替尼的应用。
在“筛查”方面，在2018版非特指性推荐的基础上，2019版重点推荐高危人群进行低剂量螺旋CT的检查，高危人群包括：年龄55-74岁，吸烟≥30包年，仍在吸烟或者戒烟＜15年（I类证据）；吸烟≥20包年，需附加另一项危险因素（IIA类证据），高危因素包括：氡气暴露史，职业暴露史，恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化病史。
在“获取组织或细胞学技术”方面，新增了EBUS/EUS检查的I级推荐；而“痰细胞学”检查则首次被列为III级推荐，证据级别为2A类。
在“免疫组化”方面，强调手术标本病理诊断应给出明确亚型，其中原位腺癌（AIS）/微浸润腺癌（MIA），附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌，不典型类癌等类型，因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例，只有在手术切除标本中才可以明确诊断，考虑到肺癌的高度异质性，这一规定无疑更加有效地避免了“以偏概全”情况的发生。
删除了2018版中II级推荐的“鳞癌EGFR ARMS或SuperARMS法检测（Super ARMS 用于血液ctDNA）”，同时新增“对于不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌或混合腺癌成分的患者，建议EGFR突变、ALK融合及ROS1融合基因检测”为2A类证据。
另一方面，基于前期的临床研究结果以及PD-1抑制剂的广泛临床应用，本次指南对PD-L1表达的检测进行了规范，分别做出如下推荐：
选择帕博利珠单抗单抗作为一线治疗时，需进行PD-L1检测；
二线使用PD-1抑制剂，不需要进行PD-L1检测；
PD-1抑制剂联合化疗作为一线治疗可以考虑PD-L1检测，但不作为常规推荐；
驱动基因阳性（EGFR/ALK）的NSCLC，免疫治疗获益有限，通常不建议进行PD-L1检测。尤其值得一提的是，由于PD-L1表达检测使用不同的抗体和平台，对于阳性的定义存在差异，临床判读需谨慎。
（1）I-II期原发性NSCLC的治疗2019年指南将“对于IA-IB期，推荐微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术”由“II级推荐”升为“I级推荐”；同时新增“对于IIA期（UICC第8版 T2bN0M0），推荐术后采用含铂双药方案辅助化疗”为III级推荐。
（2）可手术IIIA或IIIB期原发性NSCLC的治疗总体原则为：可手术/可能手术患者，采用手术±围手术期化疗/放疗/靶向治疗，根据UICC第8版分期，IIIA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-2N2；T3N2M0划为IIIB期。
（3）不可手术IIIA/IIIB期原发性NSCLC的治疗：
对于PS 2分的患者，将单纯化疗（方案参考IV期无驱动基因突变NSCLC治疗推荐）降为II级推荐，与之对应的是，“序贯放疗+化疗”由原来的II级推荐升为I级推荐，序贯的化疗方案由原来的“紫杉醇+顺铂”调整为“紫杉醇+卡铂”。
同时，对于驱动基因阳性患者，首次推荐酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗（方案参考IV期驱动基因阳性NSCLC），推荐等级为II级。
基于PACIFIC等研究的结果，本次指南推荐“度伐鲁单抗（Durvalumab）作为放化疗后的巩固治疗”，推荐的等级为III级。
■ 一线治疗
新增“厄洛替尼联合贝伐珠单抗”为II级推荐。
■ 后线治疗
EGFR-TKI耐药后缓慢进展者，除了推荐继续原来的EGFR-TKI治疗外，新增了“再次活检T790M阳性者，应用奥希替尼”的推荐，推荐级别为I级；
而对于快速进展者，则新增“再次检测T790M阳性者，应用含铂双药化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）”的II级推荐；
对于靶向治疗及含铂双药均失败后的治疗（3线及以上），新增“安罗替尼单药”为II级推荐。
■ ALK融合基因阳性NSCLC的治疗
一线治疗
最为值得一提的是，本次指南首次推荐“阿来替尼”为优先选择方案，推荐级别为I级；
二线治疗：首次根据疾病进展有无症状进行分层
无症状者，除了2018版推荐的“继续TKI或者继续TKI+局部治疗（限CNS/寡进展）”外，对于一线使用“克唑替尼”的患者，新增“阿来替尼或塞瑞替尼”为II级推荐；
有症状且为中枢神经系统（CNS）/寡转移有症状伴多发进展者，I级推荐：原TKI治疗+局部治疗，或阿来替尼/塞瑞替尼（限一线克唑替尼者），或二代TKI一线治疗/一代、二代TKI治疗均失败，推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）；II级推荐：一代TKI治疗失败，推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）。
■ ROS1融合基因阳性NSCLC的治疗
同样地，在二线治疗方面，新增根据疾病进展有无症状进行分层：
无症状者，克唑替尼或克唑替尼+局部治疗（限CNS/寡转移）；
有症状且为CNS/寡转移者，克唑替尼+局部治疗；
有症状伴多发进展者，推荐含铂双药±贝伐珠单抗（非鳞癌）化疗。
■ 一线治疗
新增“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗”为I级推荐；在含铂双药方案中，新增“紫杉醇脂质体”为可联合药物；
对于不适合铂类治疗的患者，新增了“吉西他滨+多西他赛”及“吉西他滨+长春瑞滨”为I级推荐；
随着免疫治疗的研究结果陆续公布，“帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）”以及“帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类”均被推荐为可选的一线治疗策略，推荐级别为II级，而“阿特珠单抗联合贝伐+紫杉醇+卡铂”模式也被列为III级推荐。
■ 二线治疗
对于PS=0-2者，新增“纳武利尤单抗”为I级推荐，“帕博利珠单抗单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）”为II级推荐，“阿特珠单抗单药”为III级推荐。
■ 三线治疗
对于非鳞NSCLC，既往仅推荐最佳支持治疗或参加临床研究，本次指南I级推荐：在一线未曾使用的情况下，纳武利尤单抗或多西他赛或培美曲塞以及安罗替尼均可作为三线治疗的选择。
对于鳞状NSCLC：
一线治疗：新增“脂质体紫杉醇”的I级推荐，新增“帕博利珠单抗及帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类”为II级推荐，新增“白蛋白紫杉醇联合卡铂”为III级推荐；
二线治疗：对于PS 0-2分者，新增“纳武利尤单抗”为I级推荐，“帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）”为II级推荐，“阿特珠单抗”为III级推荐；
三线治疗：新增“纳武利尤单抗”、“多西他赛”为I级推荐，“安罗替尼（限外周型鳞癌）”为II级推荐。
2019年是指南发布以来的第三次修订，总体更新内容不多，重点对中国主导的临床研究、中国参与的临床研究结果进行更新，并兼顾药物在中国的可及性及临床治疗的迫切需求。主要内容如下：
（1）依据Impower133的研究结果，对于广泛期无局部症状且无脑转移的患者，新增“阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂”的推荐，由于阿特珠单抗在我国尚未获批上市，但已向CDE递交适应证审批，考虑到中国SCLC的治疗需求，结合专家意见，目前推荐级别为III级。
（2）三线及三线以上的治疗，新增“安罗替尼”、“纳武利尤单抗”及参加临床试验三种II级推荐，同时，基于研究结果、药物可及性及专家意见，在注释内容中增加帕博利珠单抗的研究结果。
3、由于Rova-T的ORR并未达到预期，而仅仅与传统化疗接近，III期的研究宣告失败，所以本次指南删除了关于Rova-T的研究内容及推荐。
以上仅为更新的重点内容，本次指南总体更新较多，更多新的知识和规范还有需要大家对指南的细则进行认真研读和体会，并借此启发更多、更新的研究的构思和开展，共同推动肺癌的诊治进程。
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