肾脏肿物穿刺活检之实用指导

作者：强子     来源：华夏病理网

随着人们健康意识的提高及影像学检查手段的进步，肾脏小肿物的发病率越来越高；无症状患者体检及癌症患者影像学随访中检出肾脏小肿物也越来越多。与此同时，临床治疗方面也有显著进展，如保留肾单位的部分肾切除（nephron-sparing partial nephrectomy）应用逐渐增加、而根治性肾切除术（radical nephrectomy）逐渐减少，定期随访、消融治疗（ablative therapy）等也逐渐进入治疗常规选择。某些特殊类型肾癌的进展期或转移性病变患者中，靶向治疗也已进入了临床。正是因为这样的临床实际，病理医师遇到肾脏肿物粗针穿刺活检标本越来越多。有鉴于此，休斯敦卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）病理专家Shen和Ro通过检索文献、并结合自己工作经验，在《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》杂志专门撰写文章对此进行了详尽讲述。

一．肾脏穿刺活检适应症及目的

肾脏穿刺活检的适应症也处于不断的扩展中，具体包括如下几个方面、但不仅限于此：（1）对于有肾脏肿瘤病史的患者，确定是否为肿瘤复发；（2）确定肿瘤为原发还是转移；对于有其他肿瘤病史的患者来说，确定是转移、还是第二原发肿瘤；（3）证实患者是否有多个同时发生的肿瘤；（4）排除感染/脓肿或淋巴瘤的可能；（5）评估患者是否适合定期随访或消融治疗；（6）对于具有播散性转移或肿瘤无法切除者，确定是否为适于靶向治疗的组织学类型、或是否适合纳入临床实验。

就肾脏粗针穿刺组织学诊断来说，总体目标应按照下述步骤来考虑：（1）确定肾脏肿物是否为肿瘤性病变；（2）对于肿瘤性病变，应确定其良恶性；（3）明确组织学诊断，退一步来说，恶性肿瘤应尽量做出级别的判定；（4）报告其它预后不良的组织学特征。

目前对这一总体目标来说，一般情况下病理医师可极为准确的判定良性（包括非肿瘤性）和恶性肿瘤，其特异性近100%；对肿瘤组织学类型的判定也很可靠；但肿瘤具体级别方面精准性可能稍弱，这很大原因是由于取材标本体积小、而肿瘤常有异质性所致。

二．取材的数量及诊断的敏感性、特异性问题

肾脏肿物穿刺活检诊断时，获取充分的肿瘤组织非常关键；文献数据表明，这种情况下取材不足的比例自0%至47%不等。诊断性标本是否充分，具体取决于多个因素，如影像科医师的经验、肿物的特征（病变大小、实性还是囊性、具体部位、有无出血）等。同时，病理科对标本的恰当、准确处理也很关键。因此，对于这类患者，病理医师应和影像科医师、病理技术员、细胞病理学医师等紧密合作，确保标本获取充分；同时，病理科应有对这类标本的标准处理方案。

文献中对这一问题也有几个不同的指南及建议。一般说来，均应在影像引导下穿刺。穿刺针应选择18G或更粗的型号，建议至少穿刺2条组织。根据影像学结果，建议不仅要穿刺肿物中央，同时也要带有肿物周围组织。同时也要注意，对于难度较大病例如病变小、囊性、坏死或出血性者，的确难以获取充分的组织。粗针穿刺活检的同时，由细胞病理医师进行快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）很有帮助，有助于充分获取标本。

粗针穿刺活检对肾脏肿瘤做出精确组织学诊断当然会有一定难度。首先，有限的粗针穿刺标本可能无法体现特异性组织学诊断所需的全部特征；其次，肾脏肿瘤的类别越来越多、也越来越复杂，2016年版世界卫生组织肾脏肿瘤分类中肾细胞来源肿瘤共计16种类型；第三，并没有哪种形态学特点仅限于具体哪种肿瘤，也就是说一种肿瘤类型可出现多种生长方式及细胞学特征，反之具体生长方式或细胞学特征也可出现于多种肿瘤类型。

三．肾脏穿刺活检病理诊断思路概述

病理医师应首先评估送检切片中诊断性组织是否充分，是否需进一步加切片。具体如确定镜下有无肿瘤细胞，这些细胞与周围正常肾脏实质（如存在的话）的关系。实际工作中如无肿瘤性病变，基本可以很快确定。有肿瘤的情况下，应对肿瘤进行大致分类：伴透明细胞的肿瘤，呈乳头状生长的肿瘤，伴嗜酸性细胞的肿瘤，以囊性结构为主的肿瘤，伴梭形细胞的肿瘤，无明确形态学特点的高级别癌。当然，与此同时也应注意寻找有助于进一步分类的其他特征，详见后述。在此基础上，结合患者年龄、性别、肿瘤大小、部位、影像学特点以及肾脏肿瘤的发生几率做进一步分析。

从实用角度来说，可对肾脏肿瘤做如下粗略分组：

首先良性肿瘤中最常见的为嗜酸细胞腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤；其次肾细胞癌中有五种最常见的类型：透明细胞型、乳头状、嫌色细胞性、透明细胞乳头状、未分类；除此之外，不太常见的类型还有：集合管癌、低度恶性潜能的多房囊性肾细胞癌、黏液性小管状及梭形肾细胞癌、获得性囊性肾疾病相关性肾细胞癌、管状囊性肾细胞癌。

常见于儿童及年轻人的肾脏肿瘤则有MiT家族易位相关肾细胞癌、肾髓质癌；与家族综合征有关的肿瘤则有vHL相关透明细胞肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷相关的肾细胞癌。在此基础上进行相关考虑，相信更有助于理清诊断思路。

实际工作中遇到最多的肾脏肿瘤为透明细胞型、乳头状、嫌色细胞性肾细胞癌及嗜酸细胞腺瘤，在肾脏皮质肿瘤中比例近90%。透明细胞乳头状肾细胞癌约占肾脏皮质肿瘤的3%至4%；除此之外，其余肿瘤相对罕见。

小活检标本中，要注意某些不显著特点可能更多见于某些具体肿瘤类型。如活检组织中可见肿瘤与正常肾实质的分界，那么此时有厚包膜则多为乳头状肾细胞癌；如边界呈浸润性，则多为高级别肾细胞癌如透明细胞型肾细胞癌、集合管癌、肾髓质癌；如边界呈推挤性，则可能为嗜酸细胞腺瘤或嫌色细胞性肾细胞癌。黏液样物多见于乳头状肾细胞癌、黏液性小管状及梭形肾细胞癌；簇状泡沫样巨噬细胞常见于乳头状肾细胞癌、后肾腺瘤、黏液性小管状及梭形肾细胞癌；砂粒体样钙化可见于1型乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、易位相关肾细胞癌、后肾腺瘤。

最后，免疫组化对于诊断和鉴别很有帮助，某些情况下甚至可以说不可或缺。大部分常见肾脏肿瘤的免疫组化结果详见下表。不过，和其他病理诊断一样，免疫组化的应用及指标选择应建立在仔细形态学评估的基础上。

四．肾脏穿刺活检病理诊断要点

病理医师工作中遇到最多的肾脏肿瘤应该是具有透明细胞者；除透明细胞肾细胞癌外，还应鉴别嫌色细胞癌、透明细胞乳头状癌、Xp11易位肾细胞癌、乳头状肾细胞癌等可以以透明细胞为主的肾脏肿瘤。需要注意的是，肾脏尿路上皮癌也可以以透明细胞为主；罕见情况下，血管平滑肌脂肪瘤、尤其上皮样亚型也可表现为胞质透明改变。

伴透明细胞的肾脏肿瘤中，最常见的当属透明细胞肾细胞癌，结合薄壁毛细血管样（sinusoidal）血管、腺泡状生长结构、胞质透明，其诊断可能并不困难。本文作者提出一个可能很有帮助的特征-透明细胞型肾细胞癌具有异质性，即同一肿瘤内可见生长方式、细胞形态、间质成分方面存在不同；具体如透明细胞型肾细胞癌中可有实性区、腺泡样区、管状区，或表现为水肿至硬化间质内陷入的透明细胞，可伴出血及含铁血黄素沉积。细胞学的异质性则表现为具有不同级别的细胞核，胞质也可呈透明、淡染直至致密嗜酸性等；肿瘤形态还可呈温和的梭形、上皮样/横纹肌样、或肉瘤样。其他类型肾细胞癌中一般不太常见这样的异质性表现。此外，透明细胞型肾细胞癌中常见淋巴细胞或浆细胞的浸润。有研究表明，结节病样肉芽肿仅见于透明细胞型肾细胞癌。

具有乳头状生长的肿瘤位居肾脏肿物活检中第二常见位置。除乳头状肾细胞癌外，具有乳头状结构的肾细胞癌还有透明细胞肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌以及相对罕见的嫌色细胞癌、黏液性小管状及梭形肾细胞癌、集合管癌以及后肾腺瘤或转移癌。

乳头状肾细胞癌位居常见肾细胞癌的第二位，占所有肾细胞癌的10%至15%，较小肾脏肿瘤中的比例可能会更高。根据细胞学特征，可将乳头状肾细胞癌分为1型、2型。除明确的乳头状结构外，其他有助于诊断的特征还有：厚包膜，管状、管状乳头状、肾小球样生长，具有黏液样物，具有泡沫样巨噬细胞，纤维脉管轴心内有砂砾体。主要呈实性或管状生长、或表现为透明细胞的乳头状肾细胞癌诊断可能较难。

第三种需要关注的肾脏肿瘤为嗜酸细胞性肿瘤。这类肿瘤不仅在粗针穿刺活检中诊断有难度，即使肾脏切除标本有时也很困难，鉴别诊断的范围也较宽泛。最常见的嗜酸细胞性肿瘤有嗜酸细胞腺瘤、嫌色细胞型肾细胞癌、杂合性嗜酸细胞肿瘤（hybrid oncocytic tumor）、伴颗粒细胞的透明细胞型肾细胞癌、2型乳头状肾细胞癌、嗜酸细胞型乳头状肾细胞癌。此外，获得性囊性肾疾病相关性肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷相关的肾细胞癌、以及最近描述的嗜酸性实性及囊性肾细胞癌（eosinophilic solid and cystic RCC）均可出现显著嗜酸性胞质；上皮样血管平滑肌脂肪瘤、肾上腺皮质肿瘤、肾脏类癌等也可表现为“嗜酸性”改变。对于具有嗜酸细胞性肾脏肿瘤来说，可从预后角度将其分为低级别和高级别两组。低级别者如嗜酸细胞腺瘤、嗜酸细胞亚型嫌色细胞癌、嗜酸细胞性乳头状肾细胞癌、与Birt-Hogg-Dube综合征有关的杂合性嗜酸细胞肿瘤；高级别者如伴颗粒细胞的透明细胞型肾细胞癌、2型乳头状肾细胞癌、未分类的肾细胞癌。该组肿瘤一般需免疫组化来进一步明确分类。

肾脏囊性肿瘤相对常见，约占肾脏肿瘤的20%，可以本就是囊性表现的肿瘤，也可能是继发囊性改变。对粗针穿刺活检来说，囊性肾脏肿瘤标本获取及诊断方面可能都会很有难度。该组肿瘤的诊断要点在于确定是否有实性肿瘤成分。大部分无法得出明确诊断的肾脏肿瘤粗针穿刺活检均为该类型，必要时应仅做出考虑性诊断，并列出可能的鉴别诊断。从组织学来说，透明细胞型及乳头状肾细胞癌均可出现显著囊性变或坏死。

另一类可能需描述性诊断的粗针穿刺活检肾脏肿瘤应属梭形细胞为主者。这类肿瘤具体包括由细胞异型性小、形态相对温和梭形细胞构成的低级别肿瘤，直至细胞核具有显著异型性、核分裂多见、具有类似高级别肉瘤的坏死等表现的高级别肿瘤。就具体肿瘤类型来说则包括所有伴肉瘤样成分的肾细胞癌、黏液性小管状及梭形肾细胞癌、局灶伴低级别梭形细胞的乳头状肾细胞癌、肾脏上皮及间质混合性肿瘤、脂肪成分较少的血管平滑肌脂肪瘤、肾脏平滑肌瘤或平滑肌肉瘤、其他肾脏原发的肉瘤。包括PAX8、广谱CK、SMA、HMB-45在内的免疫组化指标有助于鉴别。

最后一类需关注的肾脏肿瘤则为高级别癌。这类肿瘤的特点为瘤细胞呈片状、巢状或条索状，其生长方式不同于其他可识别的肾细胞癌。瘤细胞一般呈上皮样，胞质具有显著谢谢，且常伴显著硬化性间质。就组织学类型来说则有高级别肾细胞癌、集合管癌、髓样癌、尿路上皮癌、转移癌。包括PAX8、GATA3、p63、CK7、CK20、TTF-1在内的免疫组化指标有助于鉴别。联系临床影像学所见及临床病史，也有助于诊断。

五．结语

前述诊断要点当然对肾脏肿瘤粗针穿刺活检标本的鉴别诊断很有帮助；但有时候会遇到混有多种生长方式及细胞学特征的肿瘤，此时需要综合分析。

总之，对于肾脏粗针穿刺活检病理诊断来说，最重要的是要有足量的可供诊断的组织，且病理科应对这类标本进行标准化处理。从病理医师角度来说，则应熟知不同的肿瘤类型，并很好的理解这类肿瘤的异质性。大部分情况下，通过仔细的形态学评估并结合必要的免疫组化，可以对肾脏肿瘤粗针穿刺活检做出明确诊断。不过，病理医师及临床医师均应对这类标本诊断中的局限性有所了解，某些情况下可能真的做不出特异性诊断，此时病理医师可以做出考虑性诊断、并列出必要的鉴别诊断范围。

参考文献

[1] Steven S. Shen, Jae Y. Ro.Histologic Diagnosis of Renal Mass Biopsy[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2019.