作者：梅甘·斯库代拉里 翻译：戴晓橙
来源：科研圈
（本文原载于《环球科学》，《医学界》转载此文已获授权）
人乳头瘤病毒（HPV）透射电镜显微图
1998年一个阳光灿烂的日子，年轻的肿瘤学家毛拉·吉利森（Maura Gillison）在美国约翰斯·霍普金斯大学的校园里遇到了大学癌症中心的主任。主任友好地问起了她最近的研究工作，吉利森告诉他，她发现的一些初步的证据显示，人乳头瘤病毒 （human papillomavirus, HPV）每年也许会在美国引发数万例咽喉癌。
HPV是一种常见的病原体，几乎每个人都会在人生的某个阶段感染这种病毒。听了她的讲述，这位资深科学家直直盯着吉利森，没有说一句话。吉利森后来回忆道：“我在那一刻第一次发觉有人对我的研究感兴趣，第一次意识到我的研究可能是有意义的。”
在此之前，人们只认为HPV会导致宫颈癌和一小部分生殖器癌。因此，吉利森在普通人群中抽取癌症患者，将他们与健康个体进行比较，开始了一项谨慎的研究。为了收集组织样本，她在7年多的时间里招募了300名受试者。2005年，吉利森终于和博士生一起坐下来分析这些数据，他们得到的结果显示，头颈癌患者口腔和咽喉感染HPV的概率是健康个体的15倍。
自那时起，吉利森和许多其他相关研究人员收集了大量证据，证明HPV是相当一部分头颈癌的致病原，而这些HPV检测呈阳性的癌症患者的数量正在上升。在匹兹堡大学癌症研究所头颈外科主任罗伯特·费里斯（Robert Ferris）看来，吉利森的成果是这一领域的“颠覆性发现”。
然而，目前临床上还没有能筛查HPV引起的头颈癌的良好手段，而且，尽管有证据表明HPV疫苗可以在所有成年人中预防头颈癌，但商用HPV疫苗仍仅面向26岁以下的年轻人。此外，如果HPV能够进入口腔和咽喉粘膜，它们又会在身体的什么位置停止侵袭的脚步呢？一些研究暗示，HPV甚至也是肺癌等一些更常见癌症的风险因素。
尽管吉利森的门诊挤满了因HPV患上头颈癌的患者，但她仍然苦恼地说：“虽然我在各种公共场合和媒体上不断重复HPV能引起头颈癌，但令我惊讶的是，似乎还是有人从没听说过这件事。”
新的威胁
20世纪90年代末之前，人们将大部分发生在咽喉背侧（即口咽部）的癌症归咎于酒精和烟草。那时，大部分咽喉癌患者都是年约50左右、有30年以上吸烟和饮酒史的男性。然而后来，越来越多原本相当健康的患者开始造访咽喉癌诊室。并且，这些患者接受化疗和放疗后的生存率，似乎比其他的头颈癌患者更高。
实验室也出现了一些不同寻常的结果。这些相对“健康”的病人的活检结果显示，他们的癌细胞的发生位置也与此前喉咽癌的癌症病灶略有不同。以往的病灶常通常发生在扁桃体表面，而这些则肇始于扁桃体隐窝深处。此外，突变p53蛋白曾被视作口咽癌的标记，然而，没有突变p53蛋白的这类癌细胞变得越来越多了。罗科回忆说：“我们隐约意识到，对手发生了变化。”
吉利森对这一问题的追寻，源于1996年与一位同事的偶然聊天。基尔蒂·沙哈（Keerti Shah）是约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的分子微生物学家，一天，他告诉吉利森，芬兰科学家从一个口咽癌的细胞系中发现了HPV。这只是个案，还是样本被HPV污染了？抑或是像沙哈猜测的那样，HPV能够引发某些头颈癌？
吉利森立刻回到办公室查阅文献。她开始分析约翰斯·霍普金斯大学头颈癌中心的样本，发现其中约25%的样本呈HPV阳性。她还发现，HPV不仅仅是“存在”而已，它已将自身的DNA插进肿瘤细胞，并且产生了两种具有强致癌性的原癌蛋白，而这正是HPV“元凶”身份的一个预示。
2000年，吉利森、沙哈和同事发表了他们的成果。他们提出，HPV阳性的口咽癌与其他口咽癌有别，这类肿瘤发生于扁桃体的隐窝深处，癌细胞的细胞核中含有HPV的DNA，而邻近的正常细胞中则没有HPV的DNA。与HPV阴性的肿瘤相比，该类型的肿瘤鲜有p53基因突变，与吸烟和饮酒的关联性也更小，患者的存活率更高。
2007年，吉利森发表了她历时7年的人群调查研究。结果显示，口腔HPV感染与口咽癌存在关联。第二年，她发表的又一项研究显示，HPV阳性的口咽癌的风险因素与HPV阴性截然不同。前一种患者往往有多位口交性伴侣，但与吸烟、饮酒并没有统计学关联。相反，HPV阴性的患者，则多是重度的吸烟和饮酒人士，而与性行为没有关联。“这是两类完全不同的疾病，”吉利森说，“从表面上看，它们也许差不多——都是脖子或者喉咙里长了一团会痛的东西，但我发现，两类癌症的致病原完全不同。”
医学界接受了这一确凿无疑的论证。同一年，世界卫生组织国际癌症研究机构宣布，已经有足够的证据证明，HPV是口咽癌一个亚类的致病原。
宫颈癌疫苗的新用途
HPV阳性癌症患者普遍预后较好，这一事实让包括吉利森和费里斯在内的许多临床医生开始思考，是否应该对这类患者采用不同的治疗手段。对于口咽癌，目前的标准治疗方案是将顺铂（cisplatin）与放疗联用。顺铂是一种毒性大、作用强的化疗药物。这种治疗方案有很多潜在的副作用，比如损伤喉头和咽喉部位，危及发声与吞咽功能。
这些更年轻、更健康的HPV阳性患者的三年存活率比HPV阴性患者高出58%，因此，临床医生更需要考虑治疗的长期副作用对这类患者的生活质量的影响。他们也正在探索新的治疗手段，其中包括毒性较小的化疗方案。
研究人员同时也在考虑从源头狙击，寻找预防此类肿瘤的途径。90%以上与HPV有关的口咽癌都由HPV-16引起，这是一种特别危险的病毒株，亦是导致宫颈癌的元凶。默沙东公司的加卫苗（Gardasil）和葛兰素史克公司的卉妍康（Cervarix）是目前仅有的两种获得批准的HPV疫苗，它们针对的正是HPV-16。
所以，理论上说，抗击HPV阳性口咽癌的利器已经在医生们的剑鞘之中了。2013年，美国国家癌症研究所发表了一项有5840名女性参与的临床试验。结果显示，卉妍康对口腔HPV感染的预防率高达93%——不论受试者的宫颈有没有感染HPV，而这些女性之前都未曾接种HPV疫苗。
然而，想要正式获批上市，成为口咽癌的一项预防手段，HPV疫苗还面临一个最大的问题：我们没有办法可以证明它真的有用。对于宫颈癌，医生可以在做常规筛查时从宫颈提取细胞样本进行检查，查看癌症发生前的细胞变化，从而进行临床试验。然而，由于HPV阳性的口咽癌发生于扁桃体隐窝深处，检查会对患者造成很大的创伤，这种手段是不现实的。
疑惑和问题依然存在。比如，科学家依然无法确定口腔HPV感染是否只源于嘴与生殖器的性接触。深度接吻等其他途径是否也会造成感染？此外，大多数HPV携带者并没有患上口咽癌，约90%的口腔感染者在两年内能自行将病毒清除——没有人知道其中的真正原因。
研究人员同时也在探究HPV能否引起其他类型的癌症。人们曾研究过HPV与食管癌的关联，但并未得出确切结论。肺癌是另一个与之有关的研究领域。近几十年来，烟草一直被当做肺癌的首要元凶，但15%～20%的男性肺癌患者和50%左右的女性患者并不抽烟。医生们猜测，这很可能就是病毒在作怪。
回到头颈癌，吉利森乐观地认为，对于HPV所致疾病的全新认识，有助于医生治疗这些疾病，并最终达到使用疫苗进行防治的目的。“找准了确切病因，并能拿出对付方案的，在癌症里没有几种。”
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