令人惊讶：食道癌激活了隐藏在人类基因组中的古老病毒，也为癌症治疗提供新靶标

在人类基因组中，大约有8%的DNA是在远古时期感染人类或人类祖先的逆转录病毒的残余，它们成了人类基因组的一部分并延续至今，其中有些序列甚至可以追溯到几千万乃至上亿年前。

之前已有研究表明，这些古老逆转录病毒的一部分（也被称为内源性逆转录病毒元件，简称ERV）在癌症中起作用。尽管ERV序列会随着时间的推移而沉睡，无法产生病毒颗粒，但这些ERV序列有时会插入其他基因中，从而破坏其正常活动，或充当致癌基因的开关。但是，最近也有研究表明，如果ERV被转录成RNA链，它们也可能起到抗癌作用。

2021年5月10日，哈佛医学院Dana-Farber研究所 Adam Bass 团队，在 Nature Genetics 期刊发表了题为：Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence 的研究论文。

该研究发现，食道癌中的促癌基因SOX2会激活嵌入人类基因组的古老逆转录病毒的表达，从而促使食道癌细胞对ADAR1产生依赖。这些发现揭示了SOX2过表达食道癌的新弱点，阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效，而且，还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果，发挥更大价值。

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的最新的2020年全球最新癌症负担数据，食道癌是世界年新增人数第8，年死亡人数第6的恶性肿瘤。而且，食道癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食道癌，均有超过一半在中国。

古老的病毒与癌症

在远古时期感染人类或人类祖先的逆转录病毒的残余（也被称为内源性逆转录病毒元件，简称ERV），在癌症中起作用。这些序列可能会有时会插入其他基因中，从而破坏其正常活动，或充当致癌基因的开关。但最近也有研究表明，如果ERV被转录成RNA链，它们也可能起到抗癌作用。

当细胞激活大量的原本沉睡的ERV时，就会产生大量的双链RNA并进入细胞质，这会形成类似于病毒感染的状态，并可能引起机体的炎症反应。这样一来，ERV可能会让癌症对免疫疗法更敏感，因此，许多研究人员正在研究诱使癌细胞激活ERV的方法。

食道癌重启了ERV

在这项新研究中，研究团队从小鼠组织中创造出了食道类器官，用以追踪从正常细胞到恶性肿瘤的癌症发展过程。

研究团队使用这一食道类器官，发现食道癌中一种特定的促癌基因SOX2可以诱导许多ERV的表达。ERV的表达导致的双链RNA的积累，可能对细胞有毒性作用。研究团队进一步发现，ADAR1酶（一种双链特异性RNA编辑酶），可以快速降解这些双链RNA。

之前的研究表明，ADAR1的水平与食道癌不良预后相关，这项研究则表明了癌症依赖于ADAR1来阻止可能对细胞有很大毒性的免疫反应。

现在，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表癌症免疫疗法已经开始应用于一些食道癌患者的治疗，能够将患者生存期延长数月。

该研究的通讯作者 Adam Bass 认为，鉴于上述发现，阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效，而且，还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果，发挥更大价值。

类器官揭示癌症治疗靶标

使用类器官从正常细胞中产生癌症的研究是一个有力的方法，可以揭示引起癌症的活动并测试治疗靶标。通过在这些类器官模型中进行单个基因改变，可以看到哪些基因改变组合会导致癌症，然后确定肿瘤形成的具体机制。

本研究中的类器官从SOX2基因的过表达开始，SOX2基因是一种普遍扩增的因子，可促进鳞状癌的发展。

在这项研究中，研究团队建立了一个食道类器官来模拟和追踪从正常食道到完全转化的癌症发展过程。该研究中的类器官从SOX2基因的过表达开始，SOX2基因扩增是食道癌的基因特征之一。

通过食道类器官，研究团队分析了SOX2在正常组织和癌性组织中的活性差异，对同时具有SOX2过表达和抑癌基因p53/p16缺失的类器官研究发现，SOX2会开启各种致癌基因表达，还会激活内源逆转录病毒（ERV），让癌细胞更依赖于ADAR1。

由于SOX2在正常食道细胞中也存在并发挥重要作用，因此不能直接用作治疗靶标，但这些发现揭示了SOX2过表达食道癌的新弱点，阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效，而且，还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果，发挥更大价值。

 

本文的第一作者是哈佛大学医学院/Dana-Farber癌症研究所的吴仲博士、周锦博士和犹他大学Huntsman癌症研究所张晓阳博士。Adam Bass教授为本文的通讯作者。