左心功能不全继发的肺动脉高压（pulmonary hypertension secondary to left heart dysfunction，LHD-PH）是指左心功能不全所导致的肺静脉回流受阻及左室充盈压力升高而继发的肺动脉高压,病程呈进行性发展并最终导致右心衰竭和临床病情恶化。
1分类及血流动力学诊断标准
根据美国Dana point2008肺动脉高压诊断分类，肺动脉高压共分为五型（见表1）,LHD-PH属于第二型。LHD-PH的右心导管诊断标准是平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25mmHg，同时满足肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）>15mmHg，或左心舒张期末压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）>18mmHg。
如要进一步鉴别LHD-PH是主动性还是被动性，需要测量心输出量CO（cardiac output），推算跨肺压差（transpulmonary pressure gradient，TPG= mPAP-PCWP），肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR=TPG/CO），LHD-PH中的TPG≤12mmHg或PVR当存在肺毛细血管主动性的因素使得TPG和PVR不成比例升高（TPG>12mmHg或PVR>3Wood单位），加上本身存在的被动性的肺动脉高压，则称为混合性肺动脉高压（见表2）。
表1 肺动脉高压Dana point2008分类
Tab.1 Dana point 2008 classification of pulmonary hypertension
1.动脉性肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension, PAH）
1.1特发性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）
1.2遗传性PAH（Heritable PAH）
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, Endoglin
1.2.3未知原因（Unknown）
1.3药物和毒素所致（Drug and toxin induced）
1.4相关（Associated with）
1.4.1胶原组织疾病（Collage tissue diseases）
1.4.2 HIV感染（HIV infection）
1.4.3 门脉高压性（Portal hypertension）
1.4.4 先天性心脏病（Congenital heart disease）
1.4.5 血吸虫病（Schistosomiasis）
1.4.6 慢性溶血性贫血（Chronic haemolytic anameia）
1.5 和静脉或毛细血管相关（Associated with significant venous or capillary involvement）
1.5.1 肺静脉闭塞疾病（Pulmonary veno-occlusion disease）
1.5.2 肺毛细血管血管瘤（Pulmonary capillary hemangiomatosis）
1.6新生儿持续性肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension of the newborn）
2. 左心功能不全继发的PH（静脉性肺动脉高压）（Pulmonary hypertension with left heart disease）
2.1左心收缩功能不全（HFrEF，left ventricular systolic dysfunction heart failure with reduced EF）
2.2左心舒张功能不全 (HFpEF，left ventricular diastolic dysfunction heart failure with preserved EF）
2.3左心瓣膜性心脏病（left-sided valvular heart disease）
3. 肺疾病/低氧血症相关性肺动脉高压（pulmonary hypertension associated with lung disease or hypoxemia or both）
3.1 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obtrusive pulmonary disease）
3.2 间质性肺疾病（Interstitial lung disease）
3.3 限制性或阻塞形式的其他肺疾病（Other pulmonary disease with mixed restrictive and obstructive pattern）
3.4 呼吸睡眠障碍（Sleep disordered breathing）
3.5 肺泡低通气障碍（Alveolar hypoventilation disorders）
3.6 慢性高原反应（Chronic exposure to high altitude）
3.7 发育异常（Developmental abnormalities）
4. 慢性血栓或（和）栓塞性肺动脉高压（Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic or embolic disease or both，CTEPH）
5．其他不明原因多因素的肺动脉高压（Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms）
5.1 血液病（Hematologic disorders）
5.2 系统性疾病（Systemic disorders）
5.3 代谢性疾病（Metabolic disorders）
5.4 其他（Others）
2发病率和预后
LHD-PH的发病率和死亡率高，左心功能不全是肺动脉高压最常见的原因，在慢性心衰的患者中肺动脉高压发生率高并且随着疾病的严重程度逐渐增高（NYHA心功能分级）。单纯的心脏舒张功能不全的PH（HFpEF）的发病率为50-80%，其原因常为高血压继发，而左心收缩功能不全的PH（HFrEF）发病率超过60%，其原因常为冠心病和扩张性心肌病。在瓣膜性心脏病患者中，PH的发病率随着瓣膜损害的严重程度逐渐增加，据报道严重左心瓣膜损害的患者肺动脉高压的发病率为100%。
慢性心衰一旦出现PH提示预后不良，一项回顾性研究显示RVSP每增加5mmHg，死亡风险增加6%。
3 病理生理学
LHD-PH的病理生理学机制复杂，包括被动和主动因素，见表2。在所有LHD-PH中都存在因为左室充盈压力增高被动传导至肺静脉导致的肺毛细血管前后压力成比例增加，单纯的被动性肺动脉高压跨肺压差正常（TPG≤12mmHg），组织学可观察到肺静脉增厚和扩张，肺毛细血管扩张，间质水肿，肺泡出血。这些患者行急性血管扩张试验（NO，前列腺素E等）通常是可逆的，对血管扩张剂治疗反应较好。
某些患者体内存在一些主动因素导致心肺“比例失调”，如肺静脉牵张受体与肺血管床反馈失调，血管舒张物质（NO）减少，收缩物质（ET）增加使肺血管主动收缩，最终使mPAP不成比例的升高并超过左心压力，导致TPG>12mmHg及PVR增加，称为主动性或反应性PH。随着时间推移，在血管增生物质（如血管紧张素II，内皮素I，低氧等）的持续激活下，肺动脉血管壁会发生慢性结构性改变称为肺血管重构（较PAH轻微），组织学可观察到血管壁内皮细胞增殖，弹力纤维异常，内膜纤维化，基质增生，肺血管管腔狭窄等，这种情况下，血管壁变得僵硬对血管扩张剂反应降低。
肺动脉高压进一步发展会影响右心室的压力，比如升高的PAP和右心室肥厚相伴随，导致右心室功能不全。对终末期的双心室心衰，由于右心输出量降低，PAP可能会降低而PVR显著升高，右心舒张功能不全继发三尖瓣反流导致高死亡率。
4诊断
4.1症状和体征
肺动脉高压通常被潜在的左心系统疾病的症状所掩盖，故诊断往往被延迟。LHD-PH患者的既往史中常包括结构性心脏病（心肌梗塞，心肌病等），其他好发因素包括高龄，肥胖，慢性阻塞性肺疾病，高血压，糖尿病，房颤，冠心病及代谢性疾病，患者早期通常无症状，仅在剧烈活动后感呼吸困难，随后逐渐出现疲劳、无力、晕厥、胸痛、心悸、下肢水肿、轻度咯血、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸等。体征包括肺动脉高压的患者由于肺动脉瓣关闭延迟，引起第二心音亢进及固定分裂，奔马律，部分患者出现胸骨左缘三尖瓣关闭不全的收缩期反流性杂音，肺动脉瓣相对狭窄的收缩期杂音及舒张期Gram-stell杂音，而右心衰的典型体征（外周水肿，颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阳性）通常较晚才发现。
4.2 辅助检查
4.2.1 右心导管
LHD-PH的确诊有赖于右心导管测量血流动力学指标（mPAP，PCWP，TPG等）（表2）,特别是对临床干预及外科心脏手术（二尖瓣换瓣手术，心脏移植）有重要的指导意义，但右心导管作为一种有创的侵入性操作在临床应用中存在一定的局限性。需要注意的是，给予利尿剂时，PCWP及LVEDP可假性正常，给予血管扩张剂（如硝普钠）时，PVR可降低。
通常说来，单纯被动性的肺动脉高压的患者行血管扩张试验可逆的，试剂包括一氧化氮，硝基氢氰酸盐，磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，前列腺素类和其他血管扩张剂，而失比例的肺动脉高压患者则无反应，血管反应性试验常被推荐用于心脏移植的患者。
在诊断左心舒张功能不全时，血管容量扩张试验（0.9% NaCl 500-1000ml 超过5-10分钟）或心肺运动试验通过增加液体或运动负荷可能会暴露潜在的左心功能不全。但该试验需要进一步标准化。
4.2.2 经胸超声心动图
心脏彩超是临床常用非侵入性检查，它不仅能提供心脏结构和功能的信息，而且持续性血流多普勒（CW）可以评估肺动脉收缩压（PASP），其原理是依据伯努利方程及右房室压力阶差估算得到（PASP=4× Vmax2+RAP，Vmax是三尖瓣反流的最大流速，RAP是右房压），当不存在下腔静脉增宽时，右房压力一般取5-10mmHg，如果估算PASP介于35-45mmHg时，肺动脉高压为轻度，如果PASP介于46-60mmHg时，肺动脉高压为中度，如果PASP>60mmHg为重度肺动脉高压。但是由于右房压是采用经验值和血流频谱信号的不准确性，这种方法存在假阳性及假阴性的误差，造成超声心动图和右心导管的结果不一致。
心脏彩超可通过左室射血分数（LVEF）提示HFrEF，但HFpEF较难诊断，需要结合相关危险因素，心脏结构性改变，左室充盈压增高等等提示，后者是通过组织多普勒测量舒张早期二尖瓣瓣膜血流速度（E）与组织运动速度（E’）的比值（E/E’）反映，如果E/E’>15，左室充盈压升高，如果E/E’。
4.2.3 生物标志物
脑利钠素（BNP）或N-末端前BNP是心房和心室壁扩张后反应性释放的，在心衰患者中血清BNP浓度升高和预后不良相关。但是，非左心疾病所致的肺动脉高压疾病中仍有BNP浓度的升高，另外，正常的BNP值也不能完全排除PH，因此对LHD-PH预后的评价价值不大。
4.2.4 其他
心肺运动试验（CPET）可能对早期或者运动所致的肺动脉高压有用，这些患者有潜在的左心疾病。但是，通常患者不能完成CPET，而用六分钟步行距离测试（6MWT）替代，6MWT是预后不良的标志。
5 治疗
5.1 一般治疗
PH-LHD的治疗主要是针对原发的左心疾病及其相应的并发症，降低左室充盈压，虽然肺动脉高压是PH-LHD的预后因子，但未证实是治疗靶点，所以，PH-LHD并没有有效的特异性治疗，治疗目标包括1）缺氧及功能的改善；2）发病率和死亡率的降低；3）心脏移植和机械辅助循环前的成功过渡。
5.1.1纠正原发病
治疗心功能不全（如利尿剂，ACEI，β受体阻滞剂，硝酸酯类，利钠肽，正性肌力药物和左室辅助装置，心脏同步化治疗）可降低心室充盈压从而降低肺动脉压力。另外，瓣膜置换手术，心脏移植亦可降低左室充盈压，但是以上的获益只维持数周或数月，同时不能解决肺动脉血管重构的问题。
5.1.2氧气吸入
吸氧能逆转静息时的低氧血症，降低肺动脉高压的患者的肺血管阻力，但没有随机临床试验支持长期补充氧气对LHD-PH有效，而治疗伴随症状（包括肺血栓和睡眠阻塞暂停综合征）也很重要。
5.2肺动脉高压的特异性治疗
5.2.1 一氧化氮和前列环素治疗
一氧化氮（NO）作为有效的肺血管扩张剂能改善肺的血流动力学，但在中重度左心衰的患者中，吸入性NO能降低肺血管阻力，但不能降低肺动脉压力，而且可通过肺静脉回流充盈左心室增加急性肺水肿的危险，故吸入性NO并不推荐使用于LHD-PH，仅在心肺移植前的肺血管扩张试验和过渡期，瓣膜置换术的围手术期，左室辅助装置患者预防和治疗右心衰适当选用。
理论上，前列环素能扩张肺血管，但在一项大型的Flolan临床试验（FIRST试验）中并未显示出获益而不良事件增加，该试验纳入了471例心衰（NYHA III-IV），EF。
5.2.2 内皮素-1受体拮抗剂（ERAs，Enodothelin receptor antagonists）
慢性心衰会激活内皮素系统升高肺血管阻力，研究发现血浆ET-1水平升高和左心疾病的发病率和死亡率增加相关。ET-1的受体有2个亚基（ETA和ETB ），ETA调节血管平滑肌收缩和增殖，ETB受体调节NO和前列环素介导的内皮依赖的血管扩张，在心衰患者中ETA上调，ETB下调。但一系列研究并没有证实使用ETRAS在LHD-PH患者中获益，相反不良事件发生率增加。研究中的大部分阴性结果和急性研究中的阳性结果很难协调，因此，由于血流动力学的改善和生存率的提高缺乏内在联系，ETRAS并不推荐于LHD-PH治疗。
5.2.3 磷酸二酯酶-3（PDE-3）拮抗剂
PDE-3拮抗剂能通过增加细胞内cAMP来增加心肌收缩力，这些药物能直接扩张肺血管和循环系统，常见的药物有米力农，Givertz等发现米力农对重症HF及LHD-PH患者有急性血流动力学的改善，比如10分钟内降低PVR，升高充盈压等。虽然米力农作为正性肌力药物应用于慢性终末期心衰患者，但静脉使用米力农会导致系统性低血压和心律失常。
一项临床试验（PROMISE）随机纳入1088例NYHA III或IV级患者，口服给予40mg qd的米力农和安慰剂，米力农能增加28%的全因死亡率（95%CI，1%-61%，p=0.016），而且与不良事件（再入院，低血压，晕厥）相关。因此并不推荐心衰患者长期使用这些药物。
5.2.4 磷酸二酯酶-5（PDE-5）拮抗剂
磷酸二酯酶（主要是PDE-5）能降解cGMP从而阻断cGMP介导的NO依赖的肺动脉扩张，在肺动脉高压中PDE-5被上调，而PDE-5拮抗剂（如西地那非）能扩张肺动脉，增加血管平滑肌细胞的抗增殖反应，提供缺血再灌注损伤的保护作用。
在肺动脉高压的患者中，西地那非增加6分钟步行试验距离（6MWT），改善12周的肺血流动力学，达到12个月持续性的临床获益。在慢性心衰中，西地那非能迅速降低PVR和肺动脉血管压，相关研究显示西地那非能改善心脏移植手术后的肺动脉高压及右心功能不全症状，提高心输出量并且不带来系统性低血压的风险。同时，西地那非能改善HFrEF患者的症状，但对于LHD-PH的患者的效果还有待更多的随机临床试验来评价，特别是对左心功能不全继发比例失调的肺动脉高压及HFpEF的患者。
6结论
左心衰是肺动脉高压的常见原因，其发病率和死亡率高，病理机制复杂，包含被动和主动因素。左室舒张功能不全导致的肺动脉高压可能很难诊断，可结合心脏彩超和右心导管诊断。管理与治疗肺动脉高压患者的重点在于治疗原发的左心疾病及其相应的并发症。目前没有证据支持特异性的抗肺动脉高压药物的有效性，但有研究显示PDE-5抑制剂可能有降低肺动脉高压的作用，但其安全性和有效性有待进一步临床试验的评估。
专家简介
徐大春，男，医学博士，留美副博士后，副主任医师，副教授，博士研究生导师。中国医师协会心力衰竭专业委员会青年工作委员会副主任委员，中华医学会心血管病分会肺循环病学组全国委员，美国华裔心脏学会会员，上海医师协会心血管分会会员。国家自然科学基金与教育部学位论文评委。PLoS One，中国医药导报等杂志特约审稿人。
研究方向
从事心血管病临床、科研与教学工作18年。
临床研究方向：擅长心力衰竭、肺动脉高压诊治、结构性心脏病与冠心病的介入治疗。工作至今参加先天性心脏病、冠状动脉造影、冠脉内支架植入、起搏器植入、肺栓塞等介入治疗数千余例。
基础研究方向：心肌肥厚的信号通路与肺动脉高压发病的分子机制。
主要奖励
1. 2009年9月-2011年9月获国家留学基金委公派赴美国明尼苏达大学Lillehei心脏研究所。
2. 2012年获同济大学优秀博士论文。
3.获上海医学科技奖三等奖一项（2013年）。
4.拥有专利一项（专利号：201320697521.8）。
主持/参与科研项目：
1.主持一项国家自然科学基金面上项目-DDAH1在肺动脉高压中的作用及靶向机制研究（2012年）。
2.参与美国国立卫生研究院RO1HL105406，RO1HL65322研究项目。
3.参与一项国家十二五科技支撑项目-中国心力衰竭注册登记研究。
4. 已在国内外发表20余篇学术论文，其中以第一作者在国际顶级杂志Hypertension上发表3篇论著。
5. 参与翻译外文专著【默克家庭医学手册】第三版。
