整理：邵宜
来源：肿瘤资讯
Abstract 3500 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
免疫评分（IM）做为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性：全球1336名患者的联合分析结果
背景：越来越多的证据表明增强的淋巴细胞反应是结肠癌（CC）的有效预后标志。IM方法可用于原位免疫浸润定量。
方法：17个国家23个病理专家中心组成的肿瘤免疫治疗国际联合协会评估标准化IM分析。纳入未行新辅助化疗的I/II/III期CC患者。1336名患者分为培训组（TS）和内部验证组（IVS），使用标准化程序进行IM定量，使用CD3和CD8抗体进行免疫组化，使用原发CCs的整体切片数字化病理方法进行定量。预设统计学分析计划，所有统计学分析由设盲的统计学家进行。首要研究终点是复发时间（TTR）；使用Cox模型根据入组中心分层。
结果：所有中心的中位复发随访持续时间为5.9年。所有患者：51%男性，中位年龄69岁，19%/56%/25%为I/II/III期。在I/II/III期CC患者中，TS组低IM者（n=332，48.1%）TTR短于高IM者（n=358）（HR（95%CI），0.35（0.23-0.52）；P＜0.0001）。在IVS组（n=630），低IM者（n=330）的TTR同样短于高IM者（n=327）（HR（95%CI），0.54（0.34-0.84）；P=0.006）。两组中结果独立于患者年龄，性别，肿瘤分期和位置。II期CC患者中，TS组（HR（95%CI），0.27（0.14-0.51）；P＜0.0001）和IVS组（HR（95%CI），0.46（0.24-0.87）；P＜0.0001）都具有低和高IM患者间的TTR的显著性差异；多变量分析结果相似（TS HR（95%CI），0.28（0.14-0.54）；P＜0.0001。IVS HR（95%CI），0.46（0.24-0.87）；P=0.0142）。标准化IM分析的可重复性在所有中心得到验证。
结论：全球预设IM研究的首要终点达到。TTR在I/II/III期高IM评分的患者中显著延长。低IM为II期CC的高危因素。
Abstract 3501 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
Nivolumab±ipilimumab治疗伴或不伴高微卫星不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）：CheckMate-142中期分析结果
背景：证据支持MSI-H mCRCs患者使用nivolumab（N）。N，一种全人源抗PD-1抗体和ipilimumab（I），一种人源化抗CTLA-4抗体，在其他肿瘤中具有良好的安全性和疗效。CheckMate-142是一个评估MSI-H和非MSI-H mCRC中N±I效力的2期研究。
方法：纳入ECOG PS 0-1，≥一线治疗不能耐受/进展患者。MSI-H患者接受N 3mg/kg q2w（N3）或N 3mg/kg +I 1mg/kg q3w（N3+I1）×4周期，之后N3直至疾病进展（PD）或其他原因停药。3周期N+I的初次评估在非MSI-H患者中完成。首要终点是研究者汇报RECIST 1.1 ORR；其他终点包括安全性，OS和PFS。
结果：33名（N3）和26名（N3+I1）MSI-H患者，和3名（N1+I1），10名（N1+I3）和10名（N3+I1）非MSI-H患者入组。82%（N3）和92%（N3+I1）MSI-H患者和100%的非MSI-H患者之前接受过≥2线治疗。15%（N3）和25%（N3+I1）MSI-H患者具有已知BRAF V600E突变。17名（52%；N3）和19名（73%；N3+I1）MSI-H患者还在接受治疗。有效性结果见表格。MSI-H患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）发生在26名（79%；N3）和22名（85%；N3+I1）；最常见为腹泻和乏力（各为27%；N3）和腹泻（46%；N3+I1）。3-4度TRAEs发生于7名（N3）和8名（N3+I1）患者中。1名N3组患者发生5度TRAE（猝死）。非MSI-H患者中位（95% CI）PFS是1.4个月（1.2-1.9；汇总N+I）。
结论：N和N+I在大多数MSI-H mCRC患者中耐受性良好，并具有良好临床活性和生存。
临床试验信息：NCT02060188
Abstract 3502 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
Cobimetinib（cobi）联合atezolizumab治疗结直肠癌（CRC）的临床活性和安全性。
背景：Atezolizumab（atezo；MPDL3280A）是抑制PD-L1结合PD-1和B7.1受体的抗体。Atezo单药在很多类型肿瘤中都证实有效。但是，微卫星稳定（MSS）CRCs的反应率低于其他肿瘤。在临床前模型中，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PDL1活性。因此开展一项cobi（MEK抑制剂）联合atezo治疗进展期实体瘤的Ib期研究。
方法：Cobi从每日20 mg爬坡到60 mg（服用21天，停7天），联合atezo 800 mg IV q2w。根据最大耐受剂量开放肿瘤特异性扩展队列研究，包括KRAS突变CRC，和连续活检队列等。评估安全性，耐受性，和确认RECIST v1.1 ORR。
结果：截止2015年10月12日，23名CRC（22名KRAS突变，1名野生型）患者入组行剂量爬坡及扩展。没有剂量限制性毒性，扩展在atezo 800 mg q2w和cobi 60 mg中进行。CRCs患者中位安全性随访时间是3.78个月（范围，1.1-11.7）。最常见治疗相关AEs包括腹泻（69.6%），乏力（52.2%），痤疮样皮炎（43.5%），皮疹（34.8%），斑丘疹（26.1%），皮肤瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关3-4级AEs发生率为34.8%。在≥2名患者中发生的治疗相关3-4级AE只有腹泻（8.7%）。没有5级AEs发生。ORR是17%（4名PR，5名SD）。3名反应还在进行（范围，4.0到截止数据时的7.7个月）。3名反应患者错义修复完整，1名未知。反应和基线PD-L1表达不相关。连续活检队列结果表明治疗中PD-L1上调，CD8 T细胞浸润和MHC1表达增强，提供了联合治疗的理论依据。
结论：CRC中联合cobi和atezo在最大使用剂量时耐受性良好。这些结果表明MSS CRC患者能够从cobi和atezo联合治疗中获益。临床试验信息：NCT01988896
Abstract 3503 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
NCI9673：难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCCA）中nivolumab使用的多机构eETCTN II期研究。
背景：20%SCCA患者具有转移性疾病，治疗尚未达成共识。SCCA主要由HPV特异性CD8和CD4 T细胞免疫逃逸驱动，可促进SCCA的成瘤。Nivolumab（Nivo），一个靶向T细胞上PD-1的单克隆抗体，体外可在HPV阳性细胞中促进免疫介导抗肿瘤活性。这是第一个Nivo治疗难治性转移性SCCA的II期研究。
方法：纳入经治但未接受过免疫治疗的转移性SCCA患者。不需要PD-L1表达。HIV+（CD4计数＞300/μL）和乙肝/丙肝可入组。进行Simon两阶段II期研究（Ho：p＜0.05，Ha，p≥0.20）。所有患者由RECIST 1.1评估疗效。患者接受Nivo（3 mg/kg） IV q2w。可行治疗前和治疗中组织活检和血样检测免疫分子标志物和HPV/p16状态。相关性在MDACC免疫治疗平台组织评估。
结果：筛选39名患者（2015年5月-10月），37名患者合格。中位年龄56岁（范围，51.1-63.6），男：女为12:25。中位前线治疗数：2（范围1-8）。所有患者进行毒性评估；33名进行疗效评估。中位周期数：6（范围，3-10）。7名（21%）患者PR，19名（58%）SD；DCR 79%。10名患者（1名HIV+）还在接受治疗（7名＞6个月（男性））。中位PFS 4.1个月。常见不良事件（AE）：乏力，恶心和皮疹。6名患者具有3级AEs：乏力（N=2）；肺炎，皮疹，贫血和高血糖各1例。
结论：现在转移性SCCA还没有公认的治疗方法。NCI9673是第一个nivolumab治疗难治性转移性SCCA的前瞻性II期试验。Nivolumab单药具有强力活性，耐受性良好。探索性相关性研究正在进行。临床试验信息：NCT02314169
Abstract 3504 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
转移性结直肠癌（mCRC）中，原发肿瘤位置（1o）对OS和PFS的影响：CALGB/SWOG 80405（Alliance）分析
背景：80405发现mCRC患者中，贝伐珠单抗（BV）或西妥昔单抗（Cet）添加进一线FOLFOX或FOLFIRI没有OS或PFS上的差异。1o可能影响mCRC结局，我们评估了80405中1o（右或左）对OS和PFS的影响。
方法：回顾1o位置：1137名KRAS野生型（12和13密码子），252名KRAS突变型患者使用BV或Cet治疗。右侧=盲肠到肝曲；左侧=脾曲到直肠。横位（T）=肝曲到脾曲。研究者评估PFS。使用Kaplan Meier和Cox回归方法统计。
结果：KRAS突变患者：中位年龄59岁，同时转移78%，1o位置：右侧280名（25%）；左侧689名（61%）；横位62名（5%）；不确定106名（9%）。调整年龄，性别，BV/Cet，化疗，前线治疗后，OS及PFS差异和位置关系具有统计学显著性（表格）。1o与PFS和OS具有显著关系（Pint=0.003），而化疗，性别或RAS无关。OS，左侧Cet优于BV（Log rank p=0.04）；右侧：BV优于Cet（p=0.03）。PFS结果和把T归入右侧后结果相似。KRAS突变患者：1o：右侧35%；左侧50%。各亚组没有统计学显著性但OS支持左侧好于右侧（仅列出OS数据）。
结论：来自于右侧或左侧的mCRC临床表现不同。KRAS野生型mCRC，原发左侧的患者比右侧具有更好的OS和PFS。虽然不是事前计划的分析，左侧肿瘤采用Cet治疗显著优于BV治疗，右侧肿瘤采用BV治疗优于Cet治疗；PFS结果同OS结果类似；KRAS mut肿瘤各亚类间无明显差异，但OS利于左侧肿瘤。接下来的1o分子分析，如BRAF，MSI，甲基化能够提供生物学解释。现在，需要在mCRC研究中区分右侧或左侧1o位置。这些数据支持Bev治疗左侧肿瘤疗效优于右侧，但差别不像Cet那样明显。临床试验信息：NCT00265850
Abstract 3505 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
结直肠癌原发肿瘤位置和预后的关系
背景：CALGB/SWOG 80405等临床试验发现结直肠癌1o肿瘤位置不同而OS不同，但这一信息未常规包含在临床设计，报告或患者咨询中。
目的：评估结直肠癌特异分期患者1o肿瘤位置对预后的影响。
方法：使用SEER数据库回顾原发结直肠癌位置。右侧1o =盲肠到横结肠；左侧1o=脾曲到乙状结肠；1o直肠=直乙交界和直肠。找出SEER地区2007年-2011年诊断原发性结直肠癌的患者，根据诊断时分期随访至2013年。测量中位和3年生存，使用Kaplan-Meier和Cox回归比较组间OS。年龄，性别，种族，人种，诊断年份纳入调整Cox模型以推测直肠和右侧对比左侧的死亡HR。
结果：和左侧及直肠癌相比，右侧1o CRC具有较差生存，调整其他临床因素和人口学特征后差异依旧存在。I期和II期癌症的相关性较不一致。
结论：人口学为基础的III/IV期CRC患者，右侧肿瘤生存更差。存在的异质性表明将来研究需要描述肿瘤位置，并需要进行包括分子亚型在内的更多研究来更好理解这种预后表型差异的机制。
Abstract 3506 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
转移性结直肠癌（mCRC）经过抗EGFR治疗后，原发位置（1o）和分子特征与PFS和OS的关系。
背景：来自右侧结肠（RC）和直肠/左侧结肠的CRCs具有显著不同，包括更多CpG岛甲基现象（高CIMP）和BRAF突变（MT）。预后和治疗反应，包括抗EGFR治疗，也根据mCRC 1o位置而显著不同。但病理生物学解释还尚未阐明。
方法：198名KRAS野生型mCRC肿瘤通过亚硫酸焦磷酸测序和PCR检测CIMP状态。BRAF和NRAS通过测序检测。回顾性分析167名患者第一次抗EGFR后的PFS。多重替代法进行单变量和多变量Cox回归分析。179名CRC患者肿瘤检测启动子甲基化（Illumina HumanMethylation450）和基因表达。
结果：抗EGFR治疗后的较差PFS 和RC CRC（HR=1.56，CI 1.01-2.41），高CIMP（HR=2.38， 1.47-3.85），BRAF突变（HR=2.15，1.26-3.65）和NRAS突变（HR=2.11，1.23-3.65）相关。行多变量分析，CIMP状态（p=0.041），BRAF突变（p=0.038），NRAS突变（p=0.012）仍具有显著性，但1o位置没有显著性（p=0.27）。较差OS 和RC CRC（HR=1.45， 1.04-2.01），高CIMP（HR=1.53， 1.08-2.16），BRAF突变（HR=2.46，1.61-3.75）和NRAS突变（HR=1.70，CI 1.03-2.81）相关。RC 1o位置和高CIMP（OR=2.35，1.22-4.54）和BRAF突变（OR=5.45,2.47-12.03）相关。MDACC和TCGA的独立数据表明RC 1o位置和高CIMP都是启动子高甲基化和抑制EGFR配体EREG和AREG表达的强相关因子。1o位置也和常见分子亚型（CMS）1和3相关（p＜0.001，p=0.03），之前研究表明这两个亚型的mCRC患者预后差于经典CMS2亚型。
结论：经抗EGFR治疗后，CRC 1o位置和OS及PFS相关。分子分析表明BRAF突变型，NRAS突变型，分子亚型，和肿瘤甲基化是差异的原因，提供了解剖部位相关性的生物学解释。
Abstract 3507 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
CREST：梗阻性结直肠癌支架过渡手术的III期随机研究——英国结直肠内镜支架试验（CREST）结果。
背景：潜在可治愈的梗阻性左侧结直肠癌患者中，腔内支架替代急诊手术的疗效和安全性还不清楚。20%的结直肠患者可能发生急诊情况；其中梗阻占这些病例的80%。
方法：左侧结肠梗阻需要紧急解除梗阻，影像学表现为肿瘤的患者随机分为腔内支架过渡到手术和手术组。患者根据手术前分期治愈目的分层。支架组标准化联合内镜/荧光镜技术，并在1-4周后择期手术。
结果：2009年-2014年39个单位246名患者随机，98%接受分配。92%按照治愈目的治疗。支架组和手术组的术后30天死亡率（5.3% vs 4.4%）和住院时间[15.5天（10-26）vs 16天（10-27）]相似。支架在82%的患者中达到梗阻缓解，降低瘘形成；69%急诊手术vs 45%支架过渡到手术（p＜0.001）。3个月和12个月的QoL以及监护使用没有显著性差异。潜在可治愈患者的1年死亡率没有差异。
结论：CREST是最大的关于腔内支架治疗梗阻性结直肠癌的研究。对于适合行手术的患者，支架过渡到手术降低了瘘的形成，对一年生存率没有不良影响。术后死亡率，住院时间，重症监护应用和生活质量没有差别。
临床试验信息：13846816
Abstract 3508 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
比较II，III期低位直肠癌直肠系膜切除伴或不伴侧方淋巴结清扫的随机试验：JCOG0212研究的首要终点分析
背景：直肠系膜切除（ME）是低位直肠癌的标准手术。但是偶尔可发现侧方盆腔淋巴结转移，ME伴侧方淋巴结清扫（LLND）是日本的标准手术程序。我们开展随机试验确定是否单独ME的疗效不劣于ME+LLND，而且ME组倾向于具有更低的术后并发症。这是无复发生存（RFS）做为首要终点的初次分析。
方法：入组标准包括组织学确诊直肠癌，临床II/III期，主要病灶位于直肠，下缘在腹膜折返之下，没有侧方淋巴结肿大，PS 0或1，年龄20-75岁。ME术后肯定R0切除，患者术中随机分为单独ME组或ME+LLND组。首要终点是RFS，非劣效的HR边界是1.34。计划样本量是700，75%效力，单边α=5%。
结果：2003年6月-2010年8月， 33家机构，701名患者随机分为ME+LLND（n=351）或ME（n=350）。5年RFS分别是73.4%和73.3%。HR 1.07[90.9% CI 0.84-1.36（＞1.34）]，不能证实ME的非劣效（p=0.055）。5年OS和5年局部无复发生存（LRFS）见表格。ME+LLND组和ME组的局部复发患者数分别是25（7.1%）和44（12.6%）（p=0.02）。
结论：不能证实ME不劣于ME+LLND。和单独ME相比，ME+LLND可显著降低术后局部复发。
临床试验信息：C000000034
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