第17届世界肺癌大会（WCLC）内容精选（一）：吴一龙教授点评AURA3 研究

当地时间2016年12月4日~7日，2016年第17届世界肺癌大会（WCLC）在奥地利首都维也纳正式召开。会议公布了多项第三代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向治疗领域的最新研究数据，为肺癌精准治疗提供了新的依据与发展方向。

本报特邀广东省人民医院吴一龙教授、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院张力教授针对本次会议的几项重点研究，分三期从不同角度、不同方面加以点评，以期将国际领域最新的学术进展传递给我国学者，并阐述研究结果对临床实践产生的意义，使得我国肺癌诊疗水平紧跟国际进展，为患者带来最大程度获益。

今天为第一期，为大家介绍AURA3研究内容及吴一龙教授精彩点评。

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奥希替尼（osimertinib，AZD9291）是一类选择性针对EGFR敏感突变及T790M突变的不可逆、具有中枢神经系统（CNS）活性的第三代EGFR-TKI药物。获批用于治疗局晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。本次WCLC大会公布的几项奥希替尼研究分别从不同角度验证了其疗效与安全性。

AURA3 研究正式发布，Ⅲ期数据夯实既往Ⅰ、Ⅱ期研究结果

AURA3是一项开放标签、随机Ⅲ期临床研究，在经EGFR-TKI 治疗进展后的EGFR T790M 突变阳性晚期NSCLC 患者中，对比了接受奥希替尼与铂类联合培美曲塞双药化疗方案治疗的疗效与安全性。

研究共纳入419 例一线EGFR-TKI 治疗失败并且经cobas试剂检测确认为T790M突变阳性的患者，按2:1的比例随机分配至接受奥希替尼（80 mg，口服，1次/日）或铂类[顺铂75 mg/m² 或卡铂曲线下面积（AUC）为5]联合培美曲塞（500 mg/m²）化疗治疗，3周为1周期，最多6个周期；培美曲塞随后需要继续行维持治疗。

主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），数据敏感度通过盲态独立中心审核（BICR）加以确认。该临床试验、共有全球包括美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国和澳大利亚等超过130 个中心参加。患者基线特征在两治疗组基本平衡。入组患者中，女性占64%、亚裔占65%、不吸烟者占68%、CNS（脑转移）患者占34%、EGFR19外显子缺失占66%。

结果显示，与双药化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高患者的PFS（10.1个月对4.4个月），风险比（HR）为0.30，P＜0.001（图1）。后经BICR 确认后，PFS 为11.0个月对4.2个月，HR为0.28，P＜0.001。其中，CNS转移亚组PFS分别为8.5个月对4.2个月，HR为0.32（图2）。

图1 AURA3研究中两治疗组患者PFS的KM曲线

图2 脑转移亚组中两治疗组患者PFS的KM曲线

客观缓解率（ORR）在奥希替尼组也得到显著提高（71%对31%），优势比（OR）为5.39，P＜0.001。奥希替尼组与双药化疗组缓解持续时间分别为9.7个月和4.1个月。

安全性数据方面（图3），≥3级的治疗相关性不良事件（AE）的发生率在奥希替尼组为6%（n=16）、双药化疗组为34%（n=46）。

图3 AURA3研究安全性数据概况

综上所述，EGFR T790M突变阳性的进展期NSCLC患者经TKI治疗后，奥希替尼较铂类联合培美曲塞双药化疗方案显示出了更强的临床疗效，降低疾病进展风险达70%。同时患者耐受性、安全性较高，对于这部分患者来说或为新的标准治疗选择。研究结果于报告当天在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

会上公布了另一项对AURA3研究中分别针对病理组织和游离脱氧核糖核酸（ctDNA）使用cobas试剂确认的T790M突变状态，二者相关性的评估结果由我国广东省人民医院吴一龙教授[AURA3 研究全球主要研究者（PI）]做口头报告。

解决TKI 耐药难题，合理应用有效药物，助力肺癌全程精准治疗

广东省人民医院 吴一龙

吴一龙 教授

第一代EGFR—TKI药物的出现，开启了NSCLC精准治疗的时代，为患者带来生存的获益与生活质量的改善，但耐药也是其带来的不可避免的问题，高达2/3的患者在接受第一、二代EGFR-TKI药物治疗后由于T790M耐药突变发生病情进展，使得后续的临床治疗选择变得十分有限。

为了解决这样的问题，对作用于耐药突变药物的探索势在必行。奥希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI 药物，旨在克服其他TKI 药物的耐药性，为存在EGFR 敏感突变或T790M突变的这部分患者提供重要的新的治疗选择。

基于奥希替尼在Ⅱ期临床试验中已经表现出的出色疗效，美国食品与药物管理局（FDA）已经加速批准其于2015年11月上市。但Ⅲ期研究能否重现Ⅰ期、Ⅱ期临床研究所显示出来的令人振奋的结果？本次WCLC大会公布的Ⅲ期临床AURA3 研究即给出了这个问题明确的答案。

AURA3 研究继续探索了奥希替尼与标准的含铂双重化疗方案相对比的疗效与安全性，得出奥希替尼能够显著延长患者PFS 的结果，且研究中的ORR、DCR等方面也取得了临床意义上的显着改善；同时，AURA3 研究与既往研究保持了一致的安全性。试验的顺利进行也进一步达到了FDA完全审批（Full Approval）的要求。

该AURA3 结果重新明确了在二线治疗中针对T790M突变给予相应的分子靶向药物的措施是正确的治疗决策，奥希替尼能够解决第一、二代EGFR-TKI 在进展期NSCLC治疗中的耐药性难题。同时，研究中检测EGFR T790M 所使用的cobas v2 检测试剂盒于2016年6月初获得了FDA用于血液检测的批准，从而准确识别可从奥希替尼治疗中受益的患者群体，避免了有创的组织活检。

总体来看NSCLC 患者整体治疗策略，在一代EGFR-TKI发生耐药后应再次行组织活检或血液检测明确分子突变情况，发生T790M突变阳性的患者应使用第三代EGFR-TKI；而耐药后无法进行生物标记物检测或分子检测结果阴性的患者，可结合影像学诊断和疾病进展情况制定治疗方案。

随着对耐药机制与针对耐药机制的新靶向药物的不断研发，肺癌诊疗可谓进入了“全程精准”的时代。EGFR-TKI从一代走到三代，正是例证了这一进步。本次AURA3 研究的结果建立了EGFR-TKI失败后T790M突变患者的治疗标准。