Diet therapy for inflammatory bowel diseases: The established and the new
Franziska Durchschein, Wolfgang Petritsch, Heinz F Hammer
Abstract
Although patients with inflammatory bowel diseases (IBD) have a strong interest in dietary modifications as part of their therapeutic management, dietary advice plays only a minor part in published guidelines. The scientific literature shows that dietary factors might influence the risk of developing IBD, that dysbiosis induced by nutrition contributes to the pathogenesis of IBD, and that diet may serve as a symptomatic treatment for irritable bowel syndrome-like symptoms in IBD. The role of nutrition in IBD is underscored by the effect of various dietary therapies. In paediatric patients with Crohn’s disease (CD) enteral nutrition (EN) reaches remission rates similar to steroids. In adult patients, however, EN is inferior to corticosteroids. EN is not effective in ulcerative colitis (UC). Total parenteral nutrition in IBD is not superior to steroids or EN. The use of specific probiotics in patients with IBD can be recommended only in special clinical situations. There is no evidence for efficacy of probiotics in CD. By contrast, studies in UC have shown a beneficial effect in selected patients. For patients with pouchitis, antibiotic treatment followed by probiotics, like VSL#3 or Lactobacillus GG, is effective. When probiotics are used, the risk of bacterial translocation and subsequent bacteremia has to be considered. More understanding of the normal intestinal microflora, and better characterization of probiotic strains at the phenotypic and genomic levels is needed as well as clarification of the mechanisms of action in different clinical settings. A FODMAP reduced diet may improve symptoms in IBD.
文献来源：World J Gastroenterol 2016 February 21; 22(7): 2179-2194
摘要：尽管IBD患者对于饮食治疗十分感兴趣，但相关指南中饮食指导只占了很小的一部分。有研究认为，饮食会影响IBD疾病的进展，营养失衡会诱发IBD，并且饮食可能可以缓解IBD患者的肠易激症状。营养对于IBD的影响一直是被低估的。在CD儿童患者中肠内营养的对疾病的缓解率可以达到类似激素的效果。然而在成人患者中，肠内营养的疗效不如激素。肠内营养对溃结患者无效。全肠外营养对于IBD的治疗也不如激素或肠内营养。而益生菌的治疗也仅在特殊情况下推荐使用。没有有效证据表面益生菌对于CD的治疗有效。但是在溃结患者中，益生菌对特定病人有效。对于合并有储袋炎的患者，抗生素联合乳酸菌等益生菌治疗是有效的。益生菌的使用将有可能导致细菌易位或者菌血症的风险。对肠道正常菌群、益生菌的表征和基因水平以及不同临床表现的机制分类的理解是十分必要的。低FODMAP的饮食可能改善IBD的症状。
关键词：肠内营养；全肠外营养；益生菌；FODMAP；CD;UC
引言
全球大概有2百万人患有炎症性肠病（炎症性肠病），包括克罗恩病（CD），溃疡性结肠炎（UC）和储袋炎。IBD的病因病理还未被阐明。据文献报道，尽管环境因素也参与到IBD的发病中，但IBD可能部分与黏膜对肠道细菌的免疫反应相关，黏膜屏障功能受损可导致细菌侵犯到固有层，从而引发全身炎症反应。
IBD最早仅在发达国家中较为普遍。20年来，许多针对西欧和北美的研究发现，IBD已不再是一种罕见病，其发病率正在逐年上升，多达0.5%的患者受到IBD的困扰。在日本和东欧，IBD的发病率也在逐渐增加。IBD流行程度较低国家的人群，移民到发病率高的国家后，其患病率也增加。CD的发病率增加的比UC要快。这种增长趋势和IBD的及时诊断和对IBD的日渐重视有关。但是向西式生活习惯转变对于发病率的影响，也提示了环境因素在IBD的发生发展中的重要作用。
环境因素如西方生活习惯等被认为是IBD的诱因之一，主要包括吸烟、阑尾切除术、过度清洁卫生以及口服避孕药的使用。西方生活方式中饮食习惯的改变与IBD的发生有明显的关系。最初，在20世纪60年代，由于饮食中牛奶的增加导致IBD的发病率增加。近年来，越来越多的食物组分影响了IBD的发病率。过去20年间，果糖的摄入增加了超过20%，咸味点心、披萨、谷物以及含糖饮料的摄入量则增加了近50%。食物以及细菌是消化道最常见的抗原，可以大胆猜测饮食因素在IBD的发病中起重要作用，可能是通过肠道菌群和黏膜免疫系统的相互作用来实现的。
IBD治疗管理的主要目标是为了促进疾病缓解并阻止疾病进展。药物治疗是目前主要的治疗方式，但是有较多的副作用并且可能会发生耐药，从而需要手术治疗。营养在IBD患者的临床护理中有着举足轻重的地位，30年前就有了关于IBD饮食治疗有效性的研究。1984年，O’Moráin等人报道了CD患者急性回肠炎的治疗，尽管其中的机制尚未被阐明。元素饮食达到了和激素相似的治疗效果，疾病得到了有效的缓解，为CD的治疗提供了新思路。主要的理论有改善营养状况、降低肠道敏感性、避免食物添加剂以及改变肠道菌群组分等。肠道炎症可能是由肠道菌群的异常反应而诱发，这意味着饮食结构和他们的代谢产物可以改变黏膜的屏障功能。
营养治疗与控制组的比较
近10年来，诸多营养元素和他们在IBD发病中的作用被广泛研究。Persson等人发现一周两次消费快餐食物会增加患IBD的风险。流行病学研究认为IBD与较多摄入“西式饮食”相关，包括高糖、高脂以及低纤维素的摄取。相反的，富含蔬菜水果，橄榄油，鱼肉，谷物坚果的饮食结构能降低小儿IBD尤其是CD的发病率。
饮食因素和CD的联系已被多次报道。这些因素包括脂肪摄入的数量和质量，快餐食品的摄入，总蛋白质和能量摄入。CD患者比控制组摄入更多的糖类或谷物。Geerling 等人报道称CD患者摄入更多的碳水化合物，但仍不明确是否是由于减少了其他脂肪和蛋白质的摄入。他们还发现克罗恩病活动期的患者（CDAI＞150）比缓解期摄入更多的碳水化合物。但此类结果尚有争议，一些研究并没有证实高糖饮食和CD发病之间的显著相关。
亚油酸、红肉中的N-6不饱和脂肪酸、各种食用油和某些人造黄油的高摄入量都与UC的风险增加有关。亚油酸能分解成花生四烯酸，这是一种促炎物质，并且在UC患者的黏膜聚集。
IBD和营养成分之间联系的潜在机制
饮食引起IBD的可能机制包括饮食抗原的直接影响，饮食诱导的基因表达的改变，肠道菌群的构成改变以及对肠道通透性和免疫系统的影响。
关于CD的病理机制的假设主要是肠道通透性的增加，可能导致上皮下组织对肠腔中促炎物质的暴露增加。未经完全吸收的碳水化合物经细菌代谢后，造成肠腔内短链脂肪酸的聚集，从而诱导细胞凋亡，可逆地影响上皮细胞的屏障功能。FODMAPs(可发酵寡聚糖和多元醇)是一种不易吸收的碳水化合物，它们和炎症性肠病之间的因果关系，以及和食物摄入相关的社会经济价值尚不清楚。此外，食物加工和烹饪的作用也值得探讨。
Kiss等人发现蔬菜中的一些食物成分与肠道免疫受体的相互作用能影响肠道免疫力。十字花科的蔬菜（如花椰菜、卷心菜、甘蓝等）可以激活在脊椎动物细胞中普遍存在的芳基碳氢化合物受体（AhR）。AhR在肠上皮内淋巴细胞高度表达，参与到抵御肠腔攻击中。这种受体在IBD患者的肠道中表达受抑制，AhR激活可以抑制小鼠肠道的炎症和结肠炎的发生。AhR系统似乎是联系外部环境刺激与免疫系统间的桥梁。饮食因素可能与AhR系统发生相互作用，AhR能影响细胞因子表达，防御素的合成，抗菌肽以及一系列微生物成分。营养成分激活AhR系统，可能为IBD患者带来获益。目前尚未有关于营养因素对AhR激活作用的临床研究。
肠道微生物的作用
据估计，结肠微生物群数量多达1014个。人类肠道有500~1000种不同的肠道细菌，其中90%以上为厚壁菌门和拟杆菌门。其余主要是放线菌、变形菌、梭菌、螺旋体以及疣微菌门。人类出生时肠道菌群是无菌的，1小时后细菌开始滋生繁衍。根据饮食和喂养的方式不同，婴幼儿的肠道菌群组成差别很大。在儿童阶段，肠道菌群多样性发展的更为稳定和趋于个性化，肠道菌群和宿主之间形成良好的共生关系。这种复杂的生态系统帮助机体抵御病原体的入侵，获取养分和上皮结合位点。肠道为微生物的生存繁衍提供了适宜的环境，微生物反过来又帮助酵解不易消化的物质。肠道微生物的平衡对于宿主保持健康十分重要，但这种平衡容易被多种因素影响，如遗传因素、抗生素的使用、肠道炎症以及饮食。
和食物一样，微生物是最常见的肠道抗原，引起肠道炎症反应。不同的饮食方案可能改变肠道菌群的组分，从而影响IBD的发病风险。但是很少有数据来评估这个问题。在动物模型中，饮食中脂肪和碳水化合物含量的变化能显著影响肠道微生物群。
肠道微生物对于IBD的作用引起了对IBD患者不正常菌群和正常人群肠道粪便菌群交换的研究的兴趣，然而此类研究仍缺乏有利的证据。近期发表的一篇关于IBD患者粪菌移植（FMT）的文献综述总结回顾了31篇文章中的133名患者，其中43%的患者有难辨梭菌感染。71%的患者得到了改善。FMT可能对改善IBD有所帮助，但仍有待进一步研究。
微生物，免疫功能和IBD
人类结肠微生物群对免疫功能和炎症反应的调节起着重要的作用，有研究表明肠道菌群参与了IBD的发病。NOD 2/CARD15基因多态性和CD的关系表明IBD和肠道微生物之间的联系。该基因在细菌肽聚糖识别中起重要作用，小鼠体内NOD2的缺乏增加了对肠道细感染的易感性。IBD患者NOD2的异常降低了对外来细菌的耐受性，从而引起肠道继发感染。此外，动物模型表明当动物处于无菌环境中时，肠道炎症未能发生，这支持了肠道微生物群参与IBD发病的假设。细菌功能失衡在IBD发病的起始环节起重要作用。此外，基因研究已证实许多IBD的相关等位基因与保护宿主免受细菌入侵有关。这些位点包括了参与调节上皮屏障或固有免疫的基因。
肠道微生物的改变也和IBD相关。Ewaschuk等人研究发现拟杆菌、粪肠球菌、阴沟肠杆菌、肠道螺杆菌、梭杆菌、附着/侵袭性大肠杆菌、真细菌以及消化链球菌是对肠道微生态有害的细菌。相反的，乳酸菌、双歧杆菌、唾液链球菌、酵母菌、丁酸梭菌、瘤胃球菌以及大肠杆菌属Nissle 1917似乎是有益的。IBD患者，尤其是CD患者的肠道存在生态失调，有一个或数个有害的微生物种定植。IBD患者与健康对照组相比，厚壁菌减少而变形菌增多。已经证实，回肠切除后炎症复发与新的回肠末端暴露于粪便中有关。但不清楚是排泄物中的何种成分引起了炎症。
饮食治疗作为治疗新选择
尽管诸如TNFα单抗等药物能改善重症IBD的短期预后，但仍需要一个低风险的替代方法或辅助疗法。大量的试验研究饮食在炎症性肠病中的疗效和作用机制。一直以来，营养被视为IBD的辅助治疗而非一种直接的治疗策略。给予大量特殊营养物质可以影响不同的靶点，饮食治疗不仅仅作为一种支持治疗，还可以用于诱导或维持缓解。
许多研究表明，IBD的临床缓解和黏膜愈合可以通过饮食治疗来实现。已有部分关于IBD患者肠内营养（EN）、全肠外营养（TPN）、益生菌治疗或低FODMAP饮食治疗的相关研究发表，但是由于研究的异质性，饮食治疗仍未被推荐为常规临床疗法。本文探讨了IBD饮食治疗的相关概念，包括肠内营养，全肠外营养，益生菌以及FODMAP等。
肠内营养：
CD患者的肠内营养治疗：已有大量研究分析肠内营养对于IBD的作用，肠内营养可以通过鼻饲或口服给药。目前，主要有两种形式供给肠内营养，一种是包括氨基酸、单糖或寡糖、中链甘油三酯等成分的要素膳，容易消化，易于吸收。另一种是一种包括整蛋白、淀粉水解物的多聚膳，口感更佳。
2006年欧洲肠外和肠内营养指南强调了肠内营养在治疗IBD中的作用。一般来说，肠内营养用于满足营养不良的CD或UC患者的营养需求，并且是获得缓解的一线治疗方法。但在成人中，肠内营养只有在激素不耐受时才作为备选方案。根据欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）的指南，在特定病人中，肠内营养可以与其他药物一起用于维持缓解。
Meta分析和Cochrane的综述回顾了肠内营养对于CD患者的治疗效果，大部分结果显示肠内营养作为唯一的营养来源可以诱导临床缓解和黏膜愈合。许多研究评估了儿科CD患者中肠内营养的作用，以避免激素抑制生长的风险。
诱导缓解：儿科研究支持肠内营养对于IBD的作用，可以达到接近糖皮质激素的疗效，对于促进生长和黏膜愈合效果甚至优于激素。一项meta分析比较了肠内营养和激素用于诱导缓解的治疗效果，发现没有显著性的差异。全肠内营养的缓解率比部分肠内营养要高。Day等人评估了27名仅接受多聚膳的处于克罗恩病活动期的患儿，6~8周后，80%新诊断的患儿和58%既往确诊的患儿均获得缓解。
在大部分儿科IBD中心，6~8周肠内营养作为常规的治疗手段，大部分（90%）为多聚膳。再次开放饮食时的营养方案各异，但通常都包括了初始低纤维素饮食（26%）或降低肠内营养比例，逐渐开放正常饮食（56%）。
在成人患者中，一项Cochrane对于6项RCT研究的meta分析比较了192名接受肠内营养治疗的患者和160名接受激素治疗的患者，发现对于活动期的克罗恩病，肠内营养诱导缓解的效果不如激素。但这一结论是基于一项意向性分析，接受全肠内营养的患者缓解率与接受激素治疗的患者相仿。相比安慰剂治疗（20~30%），接受肠内营养的患者缓解率可达60%。Lochs等人比较了单独使用肠内营养和使用激素和柳氮磺吡啶的克罗恩病活动期患者（CDAI＞2000），6周后，肠内营养组53%的患者和药物治疗组79%的患者达到了缓解（CDAI下降40%或至少100分）。在这项研究中，对于克罗恩病活动期的患者，肠内营养的作用不如激素合用柳氮磺吡啶有效。
维持缓解：肠内营养不仅可以用于诱导缓解，还可用于维持缓解。成人和儿童的一些研究表明，肠内营养对于通过药物或手术获得缓解的IBD患者有维持作用。这些研究发现接受肠内营养的患者复发率显著低于正常饮食的患者。粘膜细胞因子如白介素-1β,白介素- 6和肿瘤坏死因子α在接受肠内营养的患者中显著减少，说明EN能改善粘膜炎症，从而促进缓解。Takagi 等人对51名克罗恩病缓解期患者进行研究，将其分为两组，其中26名患者日常一半的能量以肠内营养的形式供给，另外25名患者饮食不受限制。11.6个月随访后，半肠内营养组的复发率为34.6%，而自由饮食组的复发率高达64%（复发定义为CDAI大于200或需要新重新治疗诱导缓解）。这项研究认为超过一半以上能量通过肠内营养供给能有效的维持缓解。Hanai等人比较了6 -巯基嘌呤（6-MP）、要素膳和无特殊处理的克罗恩患者在维持缓解方面的差异。24个月后，3组的临床缓解率分别为60%，47%和27%。6-MP组合要素膳组的缓解率显著高于控制组。6-MP组合要素膳组之间无显著差异。
在另一项回顾性研究中，肠内营养相比未接受营养治疗的CD患者，显著降低了其1年内的临床和内镜复发率。这项研究纳入了40名达到临床缓解（CDAI<150）的成年cd患者。其中20名患者接受了夜间要素饮食和日间低脂饮食治疗，而另外20名患者既没有接受饮食治疗也没有进行饮食限制。25%肠内营养组以及65%非肠内营养组的患者在1年内复发（cdai>150）。
Yamamoto等人评估了肠内营养对于接受英夫利昔单抗（IFX）维持治疗的CD患者的维持缓解作用。本研究表明，对于接受IFX治疗的CD患者，肠内营养并不能提高临床缓解率。
黏膜愈合：肠内营养可能有助于黏膜愈合。Yamamoto等人的研究表明要素膳能降低成年CD患者黏膜细胞因子的产生。此外，一些儿科的研究发现，肠内营养比激素对于诱导黏膜愈合更加有效。除了症状改善外，对于CD患者的主要治疗目标就是黏膜愈合，肠内营养相比激素而显出的优势使其值得被选为一种备选的治疗方法。
不同肠内营养配方的比较：已有一些研究对不同肠内营养配方治疗CD的效果进行了对比，主要包括要素膳，半要素膳，以及多聚膳。Cochrane 一项根据10个临床试验的meta分析没有发现要素膳和半要素膳之间存在显著差异。没有研究表明任何一种肠内营养配方优于其他配方。这可能意味着肠内营养本身是一个独立因素。同样的，通过比较高Omega-3脂肪酸和高Omega-6脂肪酸饮食发现，高脂与低脂的肠内营养也没有差异。此外，整蛋白和氨基酸的作用也是相仿的。总之，脂肪和蛋白质的类型不同并不会对肠内营养的治疗效果造成影响。肠内营养的疗效也不受CD的发病部位影响。但是由于不同配方的组成各异，这项meta分析的可信度仍值得怀疑。
潜在机制：肠内营养改善克罗恩病的机制尚不明确。主要的假设有肠内营养改变或减少肠道微生物，避免了破坏吞噬细胞功能的长链脂肪的摄入，除去了普通饮食中食物添加剂等有害成分。IBD患者营养不良的问题常常影响了免疫功能和黏膜愈合。当营养状况得到纠正，就可以加快创面愈合，降低肠壁通透性，从而促进黏膜修复。
肠道通透性在CD中发挥重要的作用。上皮细胞之间异常的紧密连接将对增加肠腔抗原摄取，从而导致炎症活动。要素膳可以降低肠道通透性，并且能改变粪便的微生物组成。
一项针对儿科CD患者的研究发现，全肠内营养的患者其肠道微生物的多样性降低，但是变形菌的数量增加。Leach等人将接受全肠内营养的CD患者的粪便与控制组相对比。起初，两者的粪菌组成相似，但是8周后，全肠内营养的患者细菌多样性显著低于对照组。
肠内营养的远期效果：与激素相比，肠内营养的远期副作用显然较少。但其效果也受到多种因素制约，如口感不佳，食用不便，依从性差以及费用高昂等。肠内营养最主要的问题还是在于其高复发率，大约50%的患者在经过6个月之后改为正常饮食后复发。有证据表明，在肠内营养诱导缓解后应逐渐恢复正常饮食。当患者结束肠内营养2~4周内，在改为正常饮食前先部分限制饮食。依从性较好的患者在达到临床缓解后接受了半要素膳，即一日能量所需的一半由要素营养提供，这些患者2年内的缓解率可达到59%。快速恢复正常饮食容易导致疾病的复发，并且饮食治疗对于结肠及肛周的病变效果较差。
UC患者的肠内营养治疗
目前尚没有证据支持肠内营养对于活动期溃结有效。一项对比了TPN和EN作为活动期溃结辅助治疗的回顾性研究发现，TPN组和EN组其缓解率以及结肠切除术的比例是相似的。
全肠外营养（TPN）
由于食物抗原是黏膜免疫系统的一种重要的刺激物质，肠道的充分休息和券肠外营养被认为是IBD的一种治疗选择。以TPN为基础的IBD治疗方案的目的在于让肠道充分休息，改善营养不良，消除抗原对黏膜的刺激。在20世纪80年代，对于TPN的研究非常盛行，TPN被用于治疗中度~中度的克罗恩病患者。
Müller等人回顾性的评估了30名CD患者中TPN的疗效，其中83%的患者达到了缓解，25名患者通过3周在院9周在家的肠外营养，避免了手术治疗。但与此同时，患者的复发率也较高。Greenberg等人比较了全肠外营养，结合鼻饲的部分肠外营养和结合正常饮食的部分肠外营养的疗效。发现缓解率没有显著差异（分别为71%，58%和60%）。Ostro等人评估了100名对传统治疗耐药的CD患者中全肠外营养的作用。90名患者接受了完全的营养替代，10名患者接受了去蛋白的治疗。77名患者获得了临床缓解。缓解率并不受病变的位置影响。此外，TPN对于克罗恩病瘘管形成有重要的作用。TPN和肠内营养相比，花费更多，风险更大，有可能引发败血症等并发症，因此仅适用于难以通过肠内营养获取足够营养的患者。
2项针对重度溃结的研究表明，TPN对于重度的活动期溃结无明显疗效。
益生菌
有越来越多的研究表明，IBD和肠道菌群改变有关，但是由于肠道菌群十分复杂，该方面的研究仍处于起步阶段。研究认为IBD患者存在益生菌和有害菌的失衡，诸如黏膜相关大肠杆菌增加，双歧杆菌和乳酸菌则数量减少。调节这种肠道菌群失调对IBD的治疗有一定的作用。但是抗生素治疗的作用十分有限。益生菌治疗能促进肠道菌群平衡，增强肠道屏障功能，改善局部的免疫反应。益生菌是一类有活性的微生物，当达到足够数量时，能为为宿主健康带来获益。益生菌的作用具有菌株特异性，因此对不同益生菌的研究比较和meta分析存在一定的问题。
由于肠道菌群的个体差异性，乳酸菌或双歧杆菌等益生菌和布拉酵母菌等的IBD治疗仍存在挑战。益生菌治疗IBD的机制包括他们与肠道菌群的相互竞争关系，抗菌代谢物的产生、他们与上皮或免疫调节的相互作用等。B细胞、T细胞、树突状细胞以及巨噬细胞都参与了固有免疫和适应性免疫。益生菌能够降低肠道PH值，对抗病原菌，抑制细菌粘附和易位，还可以产生抗菌物质和防御素。例如，大肠杆菌Nissle1917能抵御侵袭性大肠杆菌的入侵，对缺乏IL-10的小鼠予乳酸菌治疗可降低肠道螺杆菌的数量，从而减少结肠炎的发病。结肠炎的体外模型研究表明，大肠杆菌可减少黏膜炎症因子的分泌。益生菌还可以通过调节肠道屏障功能影响细胞间的连接和的稳定性。上皮细胞粘液分泌、氯化物分泌以及紧密连接蛋白的变化，可能改善肠道的黏膜屏障功能。
尚未有人群研究证实益生菌对于异型增收或结肠癌的治疗作用，但是在动物实验中益生菌可以延缓炎症向异型增生以及结肠癌的转变的进程。口服唾液乳酸杆菌UCC118可以显著降低IL-10 -/- 小鼠结肠癌的发病率。通过皮下注射给药则可以降低IL-10 -/- 小鼠体内促炎细胞因子的水平。
因此，益生菌可能通过调节炎症反应或肠道微生物组成来改善IBD的症状。许多研究试图确定各种益生菌在IBD中的作用，相信此类研究还会不断涌现。
CD患者的益生菌治疗
目前并没有有力的科学证据表明任何一种益生菌可以治疗克罗恩病。ECCO指南并不推荐益生菌用于克罗恩病维持缓解期的治疗。益生菌对于CD患者的作用尚不明确，目前仅有一些小样本的研究，缺乏随机双盲的RCT研究。
唯一一项获得正面结论的研究是Guslandi等人对32名CD患者进行研究，实验组采用了布拉氏酵母菌联合美沙拉嗪2g/d治疗，对照组仅采用美沙拉嗪3g/d治疗。实验组的复发率显著降低（实验组6.25%，对照组37.5%）。
Fujimori等人对10名对5-ASA或类固醇耐药的CD活动期患者给予长达12个月的双歧杆菌和乳酸菌以及车前草治疗。6名患者达到了缓解，1名获得部分缓解，还有3名患者未见明显改善。治疗前后CRP和ESR无显著差异。Malchow等人对28名CD活动期患者给以泼尼松结合大肠杆菌或安慰剂治疗。大肠杆菌Nissle1917是一种非致病性大肠杆菌，能够抑制外来病原菌的生长。这种益生菌能对抗肠道沙门氏菌、痢疾杆菌、耶尔森氏菌、霍乱弧菌等感染。在这项研究中，在24天内逐渐增加Nissle大肠杆菌的用量至5x1010/d，经过1年的治疗，两组在诱导缓解的时间上未见显著差异。有研究对比了GG型乳酸菌和安慰剂对于CD患儿的作用，发现乳酸菌对于维持缓解没有显著的疗效。Schulze 等人也将GG型乳酸菌与安慰剂进行的比较，11名轻度~重度的CD患者接受了2周的抗生素治疗（环丙沙星、甲硝哒唑），以及12周的激素降阶梯治疗。在抗生素治疗1周后，患者被随机分配到实验组和对照组，接受6个月的乳酸菌或安慰剂治疗。两组的复发率和平均再发时间未见显著差异。
手术治疗后CD复发：Prantera等人观察了45名接受回盲肠切除术的患者，1年后并未发现乳酸菌或安慰剂组有所获益。Marteau等人研究了约氏乳酸杆菌对于小肠切除后的CD患者的作用。在6个月的治疗后，乳酸菌组和安慰剂组没有显著差异。Van Gossum 等人也获得了相同的结论。
UC患者的益生菌治疗
有研究提示，某些菌种对于UC的治疗是有效的。例如VSL#3益生菌由4500亿单位8种乳酸菌组成。71名患者通过8周的VSL#3治疗，其效果显著优于未经治疗的73名对照组患者。VSL#3能显著降低轻中度溃结的活动性，但并不能降低直肠出血或UC复发的概率。Bibilono等人对34名传统治疗无效的UC患者采用了VSL#3治疗，6周后反应率达到77%。
24名轻中度UC患者接受了4周的布拉氏酵母菌治疗后，治疗反应率为68%。Zocco等人评估了GG型乳酸菌对于静止型结肠炎患者的疗效。比较单独使用乳酸菌或美沙拉嗪，以及乳酸菌和美沙拉嗪联用的效果，GG型乳酸菌可以达到和美沙拉嗪相似的维持缓解的疗效。经过12个月的治疗，乳酸菌组、美沙拉嗪组和双药联用组分别获得了85%、80%和84%的维持缓解率。
Ishikawa等人调查了日常食用添加双歧杆菌的牛奶的患者，对比仅用5-ASA和激素治疗的病人。在12个月后，益生菌治疗的患者急性加重的概率显著降低。
Kruis等人对比了大肠杆菌Nissle1917和美沙拉嗪1500mg/d治疗的103名UC患者，复发率未见明显差异。说明大肠杆菌Nissle1917作为一种无毒副作用的治疗手段对溃结是有效的。Rembacken等人同样评估了Nissle大肠杆菌对于83名活动期溃结患者维持缓解的效果。采用传统疗法进行诱导缓解，之后随机分成益生菌组和美沙拉嗪组维持治疗，两组复发率无显著差异。
ECCO指南推荐Nissle大肠杆菌作为UC患者5-ASA的替代治疗。
储袋炎
目前为止关于IBD益生菌治疗的最有力证据来自于对储袋炎的治疗。ECCO指南推荐益生菌作为储袋炎复发的溃结患儿在抗生素诱导缓解后的维持缓解治疗。
储袋炎是继发于溃结的一种特发性炎症，在全结肠切除的患者中有约15%~53%发生了储袋炎。储袋炎的发病可能与免疫反应导致的粪便瘀滞有关。一项研究比较了VSL#3与安慰剂在治疗慢性复发储袋炎上的差异，在接受一个月抗生素治疗后，予以9个月的益生菌或安慰剂治疗，益生菌组85%的患者维持缓解，而安慰剂组均复发。这一结果也同样被一项全球的多中心研究所证实。Shen等人研究了VSL#3对储袋炎的作用，在8个月的治疗后，71%的患者由于复发或副反应而中止了治疗。
Gionchetti 等人对益生菌疗法对储袋炎的疗效进行评估发现，40名患者在接受手术治疗后1周开始为期12个月的VSL#3 或安慰剂治疗，益生菌组中仅有10%的患者发生了急性储袋炎，而安慰剂组的发病率则高达40%。益生菌组的排便频率也显著减少。
Gosselink等人对于GG型乳酸菌的研究也有相似的结果。3年内对39名患者的随访发现，益生菌治疗组发生储袋炎的概率显著低于安慰剂组。然而目前仍没有证据可以证明早期使用益生菌或益生元能防止储袋炎或IBD的进展。Kuisma等人比较了GG型乳酸菌和安慰剂对于急性储袋炎的疗效发现两组没有显著差异。
安全问题
尽管益生菌被认为是安全的，仍有个案报道称益生菌疗法可导致菌血症或感染性心内膜炎。此外，由益生菌引起其他细菌的抗生素耐药，以及重症IBD患者中益生菌通过炎症水肿的肠道黏膜发生易位的风险都需要引起重视。如上文所述，调节肠道菌群的治疗方法正面临着挑战，不论是益生菌种类、剂量、给药频率还是用药时间都需要进一步研究来明确。肠道菌群的个体差异性也需要被考虑到。未来的研究还可进一步针对非活菌治疗进行。因为一些益生菌的作用仅由他们的DNA所介导即可。
FODMAP
随着快餐食品、整蛋白、果糖摄入的急剧增加。IBD的发病率近年来逐渐上升。FODMAP（不可完全吸收的可发酵碳水化合物）摄入和IBD发病之间的关系被提出。在20世纪80年代和90年代，不易吸收的短链碳水化合物对于胃肠道症状的影响已被证实。这类不能被完全吸收的碳水化合物和多元醇被称为FODMAPs。主要包括低聚糖(多见于小麦、洋葱和豆类)，乳糖(牛奶和奶制品中多见)，果糖(存在于苹果和其他水果蔬菜以及蜂蜜中)，半乳糖(豆类中)和山梨糖醇(核果和人造甜味剂) 。FODMAPs在小肠内极少被吸收，由于他们的分子大小和渗透作用，能吸收水分进入肠腔。此外，FODMAPs经肠道细菌发酵可产生大量气体，引起胃肠道症状。
一些研究发现低FODMAP饮食可以用于治疗肠易激综合征（IBS）。这类饮食严格限制诸如小麦、洋葱、大豆、一些果蔬以及食品添加剂等FODMAPs的摄入。营养学的研究表明，减少FODMAPs的摄入可以减少50%患者的症状。有报道称低FODMAP饮食的IBS患者症状较轻，并且70~80%的患者在重新开始高FODMAP饮食后症状复发。
57%CD患者和33%UC患者有IBS类似的症状。低FODMAP饮食也可以作为IBD的一种治疗选择。有3种现象支持FODMAP参与IBD的假设。首先，大量摄入FODMAP和果糖是西方国家仅几十年来的一种趋势。其次，克罗恩病和糖类摄入量增加有关。第三，FODMAP过量摄入增加了肠壁通透性从而引起了克罗恩病。基于这样的观察，关于FODMAP和IBD的研究逐渐开展起来。Barrett等人对12位回肠切除术后的患者分别给予4天的高FODMAP和低FODMAP饮食。由于FODMAPs的高渗作用，20%的高FODMAP饮食患者其回肠的分泌增加，提示FODMAP的增加可能提高克罗恩病的易感性。FODMAP经过肠腔，随后快速酵解，可能引起细菌的大量繁殖，从而二度引起肠道渗透性的增加。Croagh等人回顾性的研究了低FODMAP饮食对于IBD患者的疗效。70%接受3个月低FODMAP饮食的患者其腹痛腹泻腹胀的症状得到显著的改善。
Zhou等人在小鼠身上研究了细菌在调节FODMAP对肠道炎症影响中的作用。高FODMAP饮食的小鼠2周后出现了肠道菌群失调，黏膜炎症以及肠道通透性受损。Pedersen等人对89名被IBS症状困扰的IBD患者进行探究，发现低FDOMAP饮食的患者症状得到显著缓解。在这项研究中，70%的IBD患者在研究初期表现为菌群失调，在改变饮食6周后，50%的患者有此类症状。6周的低FDOMAP饮食并没有显著改变肠道的微生物组成。
然而遗憾的是，IBD患者低FODMAP饮食的研究大部分是回顾性研究或非控制变量的研究，缺乏饮食干预导致炎症改变的客观评价指标。低FODMAP饮食大量限制了很多果蔬的摄入，恢复FODMAP饮食后症状复发的情况仍需要评估。
结论
药物治疗仍旧是目前IBD的主要治疗方法。但是饮食治疗对IBD患者依然十分重要。然而已有的指南中，饮食指导所占比例甚微。科学研究表明，饮食不仅仅影响IBD的发生发展，还影响其它肠道黏膜炎症反应。此外，饮食治疗可能有助于改善IBD患者的肠易激症状。富含动物脂肪和动物蛋白，但是缺乏纤维素的西方饮食模式，会增加IBD的风险。由于营养成分改变而引起的菌群失调是IBD发病的原因之一。
表1中概括了不同营养方案对IBD的影响。由于缺乏大型的前瞻性的RCT研究，营养治疗并不作为推荐。不同的关于对IBD进行营养干预的方法（如肠内营养（EN）、全肠外营养（TPN）、益生菌或者低FODMAP饮食）之间缺乏可比性。但是对于IBD患者的营养治疗的疗效是被低估的，尤其是对于儿科患者而言。在CD患儿中，肠内营养是被广泛接受的一种治疗手段。肠内营养和激素能实现几乎相同的缓解率。尽管有研究认为对于成人克罗恩病患者肠内营养和激素一样有效，但meta分析结果显示对于成年人来说肠内营养的效果不如激素。饮食中的蛋白质或脂肪成分并不会影响临床专柜。肠内营养对于溃结的患者来说也不是一种有效的治疗手段。
表1.TPN对于IBD的疗效不如激素和肠内营养
益生菌治疗仅在特殊的临床条件下被推荐使用。并没有有力的证据支持对克罗恩病患者进行益生菌治疗。但是对于溃结患者来说，益生菌治疗可使部分患者受益。对于继发储袋炎的患者，尽管益生菌的使用可能增加细菌易位以及继发菌血症的风险，但抗生素治疗联合VSL#3、GG型乳酸菌等益生菌制剂对于维持缓解仍是十分有效的。益生菌治疗的潜力巨大，对肠道正常菌群、益生菌的表征和基因水平以及不同临床表现的机制分类的理解是十分必要的。低FODMAP饮食可以改善IBD患者的症状。仍需要更多的研究来帮助评估各种饮食疗法对IBD的治疗效果。
（编辑及整理：夏璐）
译者介绍
周辛欣，浙江大学医学院附属第一医院消化内科主治医师，医学博士，主要研究方向为炎症性肠病发病机制与诊治研究，目前主持国家自然科学基金项目1项，浙江省自然科学基金项目1项，浙江省中医药课题1项，参与国家及省部级课题多项，发表SCI论文多篇。
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