Nature重磅 | 越老越“健康”！科学家发现两个妨碍健康衰老的保守表观遗传因子

▉  原文信息

今天给大家带来一篇由中科院蔡时青及江陆斌合作团队3月5日在国际顶级学术期刊 Nature 杂志发表的题为：Two conservedepigenetic regulators prevent healthy ageing 的文章。

该研究发现两个保守的表观调控因子妨碍健康衰老。该工作通过利用多种模式生物及人类大脑基因表达数据库，进行全基因组遗传筛选，发现了调节认知衰老的新基因。

▉  思维导图

▉  内容

多巴胺信号随年龄的增加而下降，在秀丽隐杆线虫中，与年龄相关的BAS-1蛋白水平下降是一种由5-羟色胺（5-HT）和多巴胺合成酶（DOPA脱羧酶）来影响的。因此，作者通过检查秀丽隐杆线虫中BAS-1蛋白水平的变化，对衰老调节剂进行了全基因组RNA干扰（RNAi）筛选。

使用表达与绿色荧光蛋白（GFP）融合的BAS-1的转基因蠕虫，向蠕虫喂食了表达不同双链RNA的细菌，经过三轮测试，一个推定的表观遗传阅读器BAZ-2和一个推定的组蛋白3赖氨酸9（H3K9）甲基转移酶SET-6出现在网络的关键节点上。

删除baz-2，set-6或两者会增加BAS-1的水平，5-HT和多巴胺，也可以防止与年龄相关的行为衰退，并增强了线虫抵抗环境压力的能力。

在机制的研究方面：删除baz-2或set-6可以显着提高蠕虫的两个关键线粒体活动-ATP产生和耗氧量。

作者发现线粒体与核蛋白之间的不平衡与baz-2，set-6和baz-2中的UPRmt激活相关，baz-2; set-6突变蠕虫中，靶向ubl-5（UPRmt的阳性调节剂）和靶向atfs-1（介导UPRmt的转录因子）的dsRNA消除了这种UPRmt激活。因此，这两个表观遗传因素至少部分通过调节UPRTt激活来防止健康衰老。

▉  总结

本文通过在秀丽隐杆线虫中使用全基因组RNAi筛选提供了可调节年龄相关行为恶化的基因的第一个全局视图，并鉴定了两个抑制性表观遗传因子-BAZ-2 / BAZ2B和SET-6 / EHMT1 -防止健康老化。值得注意的是，这些因子的消除通过调节靶基因的H3K9甲基化水平来改善线粒体功能和认知行为，从而促进健康衰老。这些发现表明，预防与年龄有关的线粒体损伤通过靶向抑制性表观遗传调控因子是改善行为表现和实现健康衰老的潜在策略。

编辑：Phm.