Sci Imm | 雄激素与CD8 T细胞衰竭程序合并导致癌症性差异

一段时间以来，研究人员和临床医生已经知道，癌症生存结果的显著差异取决于患者的性别。此外，患有源自非生殖器官的癌症（如膀胱癌和肝癌）的患者在发病率、进展和对治疗的反应方面存在显著差异。然而，在几乎所有的病例中，男性患者的预后和结果都更差——这一现象几十年来一直困扰着科学界。

值得庆幸的是，俄亥俄州立大学综合癌症中心Pelotonia免疫肿瘤学研究所（PIIO）——Arthur G. James癌症医院和Richard J. Solove研究所（OSUCCC – James）的研究人员领导了一项新的研究，研究了非生殖源性男性和女性癌症之间肿瘤内免疫反应的差异。这项新研究的结果最近通过一篇题为“Androgen conspires with the CD8  T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer”的文章发表在《Science Immunology》上。

这项研究的重点是T细胞对恶性肿瘤的免疫反应，它是癌症预后的关键决定因素，也是近年来促进癌症免疫治疗复兴的重要目标。这项研究报告了一项里程碑式的发现，描述了男性性激素如何通过调节CD8 T细胞（一种通常被称为癌症“杀手”细胞的细胞群）来促进癌症相关的性别偏见，这些细胞介导适应性免疫，对产生抗肿瘤反应至关重要。

“总的来说，这些发现强调了雄激素介导的CD8 T细胞功能障碍在癌症中的促进作用，并对治疗发展提出了更广泛的建议，以解决健康和疾病中的性别差异。”高级研究研究员、癌症免疫学家、肿瘤学家、OSUCC James PIIO创始董事Zihai Li医学博士解释说。

雄激素是男性体内含量较高的性激素。这项研究表明，男性受试者（包括人类患者和小鼠）癌症中的CD8 T细胞更有可能具有抗肿瘤免疫功能减弱的特征，也称为“衰竭”T细胞。雄激素信号通过调节CD8 T细胞功能的主要调节因子TCF1的表达，来促进祖细胞衰竭的CD8 T细胞表型。

“我们确定了CD8 T细胞依赖性抗肿瘤免疫在介导肿瘤侵袭性的性别差异中的作用，这是由性腺雄激素而非性染色体驱动的。由于内在雄激素受体（AR）功能，肿瘤内抗原经历Tcf7/TCF1 祖细胞耗尽CD8 T细胞的频率存在男性偏见，这些细胞缺乏效应子活性。”作者写道。

“从机制上讲，我们在祖细胞衰竭的CD8 T细胞中发现了一种新的性别特异性调节子，以及AR作为Tcf7/TCF1的直接转录反式激活因子的相关贡献。AR在体内促进CD8 T细胞衰竭的T细胞内在功能是通过多种方法建立的，包括对CD8特异性AR敲除小鼠的功能丧失研究。此外，切除雄激素AR轴可重新连接肿瘤微环境，促进效应T细胞分化，并增强抗PD-1免疫检查点阻断的效果。”