超级增强子（SEs）是由许多增强子与大量转录因子结合而成的复合原件。作为重要的顺式调节元件，可以识别人类细胞的特异性。在肿瘤发生过程中，DNA突变和插入缺失、染色体重排、染色质3D结构变化和病毒感染均能促进致癌SEs的激活，进而调节癌基因的表达。因此，特异性抑制致癌SE的组装和激活可作为一种新的强大的癌症治疗策略。本文介绍了致癌SE的形成和活化机制，阐述了SEs在肿瘤中的致癌作用机制及其作为治疗靶点的应用。最后，讨论了SEs在基础研究和临床试验中的应用。
增强子作为一个短的DNA序列，能显著促进目的基因转录(1)。近年来，对增强子的研究越来越多，其结构和调控机制也进一步明确。转录因子（TFs）与增强子结合以招募辅助激活因子，如介体复合物CREB结合蛋白（CBP）和p300来改变染色质空间结构，促进TFs与增强子、启动子或RNA聚合酶II相互作用，激活转录(2)。组蛋白和DNA的表观遗传修饰是调节增强子活性的主要介质。例如，组蛋白H3在赖氨酸4（H3K4me1）处的单甲基化和赖氨酸27处的乙酰化（H3K27ac）与功能性增强子的激活相关 (3)。增强子可转录生成增强子RNA（eRNA），eRNA的表达水平与相邻基因的表达有关，提示增强子在基因转录中起重要作用(4)。
除了典型增强子外，还有另一种增强子，叫做超级增强子（SEs）或拉伸增强子，大约有数千碱基（平均长度约9kb） (5)。SEs能与细胞中大量的组织特异性TFs结合，如OCT4、SOX2和Nanog (6)。与典型增强子类似，SEs与TFs、介体复合体、染色质调节器和RNA聚合酶II复合物结合，但SEs上这些活性分子的密度是典型增强子的数倍(6)。因此，与典型增强子相比，SEs能更显著地驱动靶向基因的转录(Fig. 1a)。此外，SEs产生的eRNA（称为seRNA），seRNA在生理、生化和病理过程中具有广泛而深远的意义 (5,7)。SEs的作用机制与典型增强子相似，研究表明，SEs在肿瘤发生发展中起着重要作用，可能成为肿瘤治疗的靶点。在肿瘤发生过程中，DNA突变和插入缺失(8)、染色体重排 (9,10)、染色质3D结构变化 (11,12)和病毒感染 (13)均可驱动致癌SEs生成，进而促进癌基因转录。本文阐述了SEs的结构和激活方式，介绍了SEs的调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用，并探讨了针对癌性SEs的治疗策略。图1。SE功能和激活示意图。a、 增强子和SEs被高密度的转录调节因子所占据，包括转录因子、辅激活因子和RNA-pol-II复合物。b、 SEs活化的相分离模型。转录调控因子之间的高密度相互作用在SE位点形成相分离的多分子复合物，导致SE驱动基因的转录。SEs不同于典型增强子，其跨越一个大的基因组区域，平均大小为8.7kb (6)(Fig. 1a)。介质复合物、染色质因子、H3K27ac和H3K4me1、组蛋白乙酰转移酶、p300和CBP组蛋白乙酰转移酶、RNApol II和eRNA，均富集在SEs区域，且具有很强的染色质可及性(5)。主要TFs（如OCT4、SOX2和Nanog）在典型增强子和SEs中的结合数量相似，然而TFs Klf4和Esrrb在SEs中的活性明显高于典型增强子(5,6)。与典型增强子相比，SEs在Wnt、TGF-β和白血病抑制因子（LIF）通路中具有更高的信号值，并且SEs比典型增强子对增强子的干扰更敏感 (14-16)。与典型增强子相比，SEs的单个组分增强子能够促进转录 (6)。单个组分增强子间的相互作用或协同作用在基因调控中有重要功能，某个组分增强子的缺失可能会损害其他SE组分的活性，导致整个SE的功能障碍 (8,14,17)。SEs有大量TFs结合位点，招募MED改变染色质的空间结构，促进TFs与增强子、启动子或RNA pol II相互作用 (18)(Fig. 1a)。通过类似于聚合物缩合的相分离现象，蛋白质和核酸的不均匀混合物被组装成无膜细胞器结构，这些无膜细胞器在细胞环境中迅速交换成分，以适应环境改变，动态、协同和多价的分子间相互作用与液-液相分离有关 (18-20)。这种相分离模型可用于阐明SEs的形成、功能和性质 (21)(Fig. 1b)。研究表明，BRD4和MED1的内在无序区（IDRs）可以在SEs介导的转录位点形成相分离的液滴，MED1-IDR液滴通过分隔和浓缩促进它们与核提取物的分离。因此，SEs缩合物借助TFs和辅因子中IDRs的相分离特性，促进转录组分在特定基因上的区域化和浓缩(19)。相分离浓缩物的形成也与TFs OCT4和GCN4以及介体复合物中的活化域有关 (22)。粘连蛋白的缺乏会导致核内SEs广泛融合，限制SE-SE相互作用 (23)。这些报告为阐明SE的转录调控和生物学机制提供了一个新的模型 (18)。染色质免疫沉淀高通量测序（CHIP-seq）(24)，DNA酶I高通量测序（DNase-seq）(25)和染色体构象捕获（3C）(26)技术用于增强子/SE的预测及鉴定。在此基础上，一系列衍生的方法，如ChIP-exo (27)、FAIRE-seq (28)、GRO-seq (29)、ChIA-PET (30)、ATAC-seq (31)、STARR-seq (32)、Hi-C（染色体构象捕获与测序耦合） (33)和HiChIP (34)等也被用于鉴定增强子/SEs。ChIP-seq是一种高分辨率、低噪声、高覆盖率的全基因组分析方法，可用于分析组蛋白修饰、核小体定位和转录因子结合位点(24)。ChIP-seq使用组蛋白修饰标记来识别SEs相关的分子，例如转录因子、转录辅助因子p300、H3K27ac和H3K4me1 (24)。DNase-seq是一种利用高通量测序技术分析DNaseⅠ酶敏感区超敏位点以预测增强子的生物技术 (29)。ChIP-seq用于分析粘连蛋白，其与染色质之间的相互作用可以通过3C、4C（循环染色体构象捕获）、5C（染色体构象捕获碳拷贝）或Hi-C技术直接分析 (26,33)。全基因组增强子/SEs的鉴定使人们对增强子/SEs的研究更加系统和全面。在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞获得特异性SEs来促进癌基因表达，激活信号通路，加速癌症发展 (35,36)。这些特异性SEs被称为致癌SEs。致癌SEs在多发性骨髓瘤细胞中被首次发现，其与大量MED1和BRD4结合 (15)。H3K27ac CHIP-seq已在多种人类癌细胞中鉴定出SEs，包括结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤、CML、T细胞白血病、淋巴细胞白血病、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、髓母细胞瘤、食管癌、胃癌和黑色素瘤 (5,37)。致癌SEs通过增强癌基因转录促进癌症进展。例如ERG、CYP24A1、GJA5、SLAMF7和ETV1基因(38,39)。CRC相关SEs在转录因子4（TCF4）结合位点富集，结直肠癌细胞的ChIP-seq数据表明，TCF4是Wnt通路的末端TF，占据c-MYC位点。TCF4是Wnt信号的一个靶点，在癌细胞获得致癌性SEs后，显示出强烈的H3K27Ac信号 (14)。MCF-7细胞的H3K27AcChIP-seq数据源表明，SE靶向的ESR1基因只编码雌激素受体α（ERα）；此外，这种致癌转录因子可以通过不同的信号通路来区分癌症亚型 (40)。大量全基因组研究表明，疾病相关的体细胞变异主要发生在非编码基因组中 (41)。体细胞可通过基因组缺失、重复、易位、插入、反转和单核苷酸多态性（SNP）等获得SEs (42,43)。这些基因改变可以破坏SEs中的TF结合位点，改变SEs拷贝数及基因组空间，引起SEs激活或抑制，最终导致邻近靶基因的调控失常。总之，突变和基因组改变(44-46)、染色体重排 (47)、染色质3D结构改变 (42)和病毒癌基因 (48)引起的SEs位置空间变化均可形成新的致癌SEs。
增强子/SE的DNA序列突变，可以改变启动子和增强子/SE的功能。在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，TAL1癌基因上游的非编码基因间区小范围插入2-18 bp可产生转录因子MYB结合位点，MYB招募CBP/p300乙酰转移酶和TAL1转录因子复合物，促进致癌SEs形成，并驱动白血病关键基因TAL1表达 (8)(Fig. 2a)。除了小的插入，SNP也可驱动致癌SEs活性。例如，在神经母细胞瘤细胞中， SE附近的SNP改变了一个保守的GATA结合基序，使其变成TATA基序，从而抑制SE活性，下调LMO1表达。此外，SNP会破坏与肿瘤抑制基因相关的SEs，从而促进肿瘤的发生 (46)。全基因组相关的meta分析表明，BMF（BCL2修饰因子）基因15q15.1位点的SNP产生SEs调节促凋亡基因BMF，破坏TF-RELA与SE的结合，导致BCL2抗凋亡功能增强，促进肿瘤发生(44)(Fig. 2b)。
图2。致癌SE形成的各种机制。a、 TAL1癌基因上游非编码区的小片段插入可诱导形成TF-MYB结合位点，活化驱动TAL1表达的SEs。MYB结合并招募H3K27乙酰化酶及CBP，形成含有RUNX1和GATA-3的TAL1转录复合物。b、 15q15.1位点的SNP产生促凋亡基因BMF的SEs，破坏TF-RELA与SEs的结合，激活BCL2的抗凋亡功能，促进肿瘤的发生。
基因组重排、反转、易位和缺失将SEs从其自然基因组环境转移到癌基因区域，导致SE活化。称为“超级增强子劫持”，这种现象在各种癌症中都有报道，包括急性髓细胞白血病（AML）、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和结直肠癌 (10,35,47)。例如，AML细胞中一个9-kb片段的反转，将SE从GATA2肿瘤抑制剂的角色重新定向为EV1癌基因增强子，导致肿瘤抑制因子的下调和癌基因的激活 (10)。在ACC中，染色体易位将远端SE重新定位到MYB基因的近端，导致MYB的高表达 (49)。同时3C结果证实了MYB启动子与异常易位SE之间存在染色质相互作用 (10)。此外，转位的SE元素含有MYB结合位点，这些位点与MYB主动结合形成一个正反馈环，进一步增强了MYB的表达。研究发现基因融合也能产生SEs，如C19MC–TTYH1基因融合产生的杂交SEs促进C19MC–LIN28A–MYCN癌基因表达，进而驱动胚胎限制性DNMT3B6的表达，以促进恶性表观遗传状 (50)。除了基因组重排，拷贝数的变化也会导致致癌SEs活化，如在KLF5、USP12、PARD6B、MYC和其他癌症相关基因附近的SEs局部扩增可导致癌基因的异常表达 (16,49)。哺乳动物基因组被划分为一系列拓扑相关结构域（TADs），这些结构域是染色体的结构和功能单元，在空间上限制转录调控回路(51)。TADs具有抑制长程增强子-启动子相互作用的功能，TADs边缘的遗传和表观遗传破坏可调节基因表达，允许新基因和增强子/SE占据与增强子/SE劫持相关的空间，导致癌症发生 (51)(Fig. 2c)。TADs是由染色质环结构形成的，常调控环化因子CCCTC结合因子（CTCF）和粘连蛋白。CTCF元素的存在将TADs与相邻增强子隔离 (47)。科学家发现TADs边缘缺失可导致活性染色质扩散到邻近融合的TADs，并产生SEs，促进肉瘤和鳞癌细胞中IRS4基因的表达 (47) (Fig. 2c)。在T-ALL细胞中，CTCF结合位点的破坏会促进TAL1和LMO2表达，促进T细胞转化 (52)。据报道，在胶质瘤中，CTCF位点甲基化的增加会破坏部分TADs结构，从而激活PDGFRA基因 (53)。
图2。c、 癌基因的激活是通过结构变化或表观遗传的失调实现的。
病毒感染可诱导SEs的形成，从而促使参与细胞增殖和存活的关键基因转录。具有致癌活性的病毒包括爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、人乳头状瘤病毒（HPV）、人类T细胞白血病病毒（HTLV）和人类乙型肝炎病毒（HBV）。EBV感染人类B细胞后，产生癌蛋白，包括EBNA2、3A、3C和EBNALP。这些癌蛋白激活NF-κB亚单位并与SEs结合以驱动MYC MIR155、IKZF3和BCL2等促生存和抗凋亡基因转录，促进淋巴母细胞系的生长 (13,54)。进一步的研究表明EBV-SEs（ESEs）可转录成eRNA，有助于MYC癌基因转录激活,沉默MYC-ESE eRNA显著抑制了癌细胞生长 (48)。高危HPV癌蛋白E6通过靶向组蛋白去甲基化酶KDM5C激活宫颈癌SEs促进肿瘤发生 (55)。人类嗜淋巴病毒Ⅰ型（HTLV-I）常引发成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）。ATLL细胞的增殖依赖于BATF3和IRF4，它们共同驱动ATLL特异性基因的表达。病毒转录因子HBZ在所有ATLL病例中均有表达，HBZ与BATF3SE结合，进而调节BATF3和MYC基因表达，加速ATLL细胞增殖 (56)。致癌SEs在与肿瘤信号通路相关TF结合位点均有高密度富集。表明SEs作为可触发靶基因表达，进而激活多种途径，包括Wnt (57,58)、TGF-β(59)和LIF通路 (60)。
Wnt通路在肿瘤发生中起重要作用。研究表明，在结直肠癌细胞中，Wnt通路相关的SEs在TCF4（Wnt通路中的一个终端TF）的结合位点富集，Wnt信号与染色质结构协同作用，调控AHCTF1，AHCTF1通过β-catenin将核孔蛋白与致癌SEs连接起来，促进癌基因MYC表达 (14,57)。TGF-β信号转导对肿瘤侵袭和转移的增加尤为重要。在胰腺癌细胞中，TGFBR2中一个SE的缺失显著地下调了TGFBR2的表达，导致TGF-β诱导的迁移和EMT受损 (59)。LIF被认为是肿瘤特异性SEs调控的重要因子，UTX是LIF转录的关键激活因子。GSK-J4是一种UTX抑制剂，它能破坏LIF基因位点的SEs，抑制LIF信号通路活化 (61)。除了上述的信号通路外，还有许多其他通路与癌性SEs有重要关系。例如，RAS信号可直接调节SEs功能，在横纹肌肉瘤中，癌基因RAS通过调抑制MYOG SE活性，下调MYOG表达，抑制肌源性分化(62,63)。越来越多的研究表明，SEs在肿瘤的发生发展中起重要作用，故致癌SEs可能是肿瘤治疗的理想靶点(64)。目前，针对癌性SEs的小分子抑制剂主要有BET抑制剂（BETis）和细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂，它们通过抑制癌性SEs驱动的癌基因转录选择性杀伤癌细胞。前者是BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT）的竞争性抑制剂，后者的主要靶点是CDK7和CDK9 (65,66)。
转录起始、中止和延伸是通过辅助因子的有序激活进行的。BRD4可识别富含H3K27ac标记的致癌SEs，并与介导体、辅助激活复合物相互作用，募集CDK7和CDK9。CDK7在丝氨酸5（S5）、丝氨酸7（S7）和TFIIE位点磷酸化RNA PolII C-末端结构域（CTD）来控制转录起始 (66)。CDK7抑制可下调CTD磷酸化，进而调控转录暂停、延伸和终止。最终，CDK7通过磷酸化CTD和/或活化CDK9/P-TEFb促进组蛋白甲基转移酶SETD1A/B和SETD2的募集 (67)。CDK9是控制转录延伸率的重要分子。作为一种主要的CTD丝氨酸2（S2）激酶，CDK9磷酸化了NELF的NELF-E亚单位和DSIF的SPT5亚单位，使RNA PolII的释放暂停在近端启动子处，从而诱导延伸 (68)。与传统的增强子驱动基因相比，SEs驱动基因对染色质/转录调节器的抑制具有更高的敏感性(69)。敏感性的提高可能归因于这两个互补机制：（1）组分增强子的协同作用；（2）致癌TFs的短半衰期 (16,66)。富含TFs的SEs通过前反馈环维持TFs高表达，SE缺失可能导致转录减少 (16)。致癌SEs驱动癌基因转录，不断促进细胞生存和增殖。这种异常的SEs促进转录为抗癌治疗提供了新的途径。因此，开发了几种靶向致癌SEs的小分子抑制剂，并观察了它们在体内外潜在的临床前效应，其中一些抑制剂取得了较好的结果。
第一代CDK抑制剂被称为pan-CDK抑制剂，在体内表现出对CDK的低亲和力和高细胞毒性。例如，CDK抑制剂flavopiridol可以在某些情况下诱导G1和G2期的细胞周期阻滞，并诱导细胞毒性反应 (70)。虽然它具有广谱的体外活性，但在体内活性较弱 (71)。因此，需研发第二代CDK抑制剂，提高其选择性。此外，BET抑制剂（BETi）JQ1处理使SEs相关的BRD4缺陷，抑制转录延伸。在MYCN扩增的神经母细胞瘤中，THZ1治疗导致SE相关基因的优先下调，包括MYCN (16)。研究报告表明，染色体易位使NUT基因与BET基因BRD4融合，产生一个框内BRD4–NUT癌基因，诱发NUT中线癌 (72)。用BETis沉默BRD4–NUT融合基因可抑制NUT癌细胞的分化和增殖 (72)。在急性髓系白血病和多发性骨髓瘤的临床前模型中，BETis（I-BET151和JQ1）能显著抑制对肿瘤进展 (73,74)。最近的报道也表明，新型BETis在多种实体瘤和血液肿瘤中具有明显的抗肿瘤活性(75)。BETis靶向BRD，直接影响主要转录因子和癌症特异基因表达，如MYC(76)、AR和TMPRSS2–ETS融合基因(77)、TERT(78)、BCL2(78)、FOSL1(79)、E2F2(80)、ITK(81)、IL7R(76)、CDK6(80)、IRF4(82)和IKZF1 (83)。在BET家族中，BRD4在转录中的调控作用尤为突出，被认为是BETis的有效靶点。TFs-YAP和TAZ在BRD4向SEs募集中起关键作用，YAP/TAZ定位的增强子/SEs对BRD4缺失及JQ1治疗有很强的敏感性(84)。一些BETis抑制剂已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。虽然这些研究尚处于起步阶段，但为癌症的临床治疗提供了新的方向。目前，只有CDK7，CDK9和CDK8被报道参与了转录周期的调控。除pan-CDK抑制剂外，还有许多选择性靶向CDK7或CDK9的抑制剂逐渐得到研发，如THZ1和LDC067。THZ1通过修饰半胱氨酸312抑制CDK7活性，在THZ1处理的1000个癌细胞株中，超过一半的细胞株显示THZ1<200nm的IC50值，THZ1剂量越高，抑制转录的效果越显著 (85)。在T-ALL中，靶向SEs驱动的RUNX1可以增强对THZ1的敏感性 (85)。此外，THZ1在三阴性乳腺癌（TNBC）、MYCN扩增神经母细胞瘤与小细胞肺癌中可以选择性靶向SEs驱动的转录过程 (16,40,66)。在AML临床前模型中，靶向CDK7和CDK9的CKIα抑制剂，会增强CKIα诱导的p53激活，抑制SEs驱动的癌基因，并诱导细胞凋亡 (86)。LDC067是第一批具有CDK9选择性的化合物之一，并且已被证明对CDK9的选择性比其他CDK高55-230倍(87)。研究发现，LDC067可抑制HeLa细胞和原发性AML细胞的转录并诱导肿瘤细胞凋亡 (87)。CDK8参与了SE调控基因的转录。皮质类固醇A对CDK8和CDK19有很高的亲和力，在多种体外白血病细胞株及AML小鼠模型中具有抗增殖活性 (88)。THZ531是一种CDK12/13抑制剂，与PARP抑制剂在体内外尤文肉瘤模型中具有协同作用 (89)。虽然这些抑制剂的结构和生物学验证尚未完成，但它们对SEs相关转录调节因子的抑制作用已明确，这为靶向癌基因提供了一种新的途径。
SEs在转录调控中起着重要作用，并具有致病能力，尤其是致癌能力。尽管SEs能调节细胞识别基因，但SEs如何发挥调节作用仍需进一步探索。NGS技术能更详细地绘制基因组图谱。CHIP-seq数据和生物信息学算法用于识别基因组的接近性，并将SEs分配给目标基因。然而，对于SEs的内在结构及其与靶基因在三维空间的相互作用仍需进一步研究，因此需要一种涉及5C和功能筛选的综合方法。此外，Hi-C、ATAC-seq、Hi-CHIP、CUT&Tag、CRISPR基因组编辑工具和单细胞测序等新技术，也被用于揭示SEs调控转录和致癌的分子机制。从治疗的角度看，JQ1靶向抑制SEs活性促进了第一代和第二代BETis的发展。BETis的研发使靶向单个SEs组分的小分子抑制剂在临床应用上显示出巨大的前景。然而，在许多临床前模型中已发现BETis和THZ195的单剂治疗存在耐药性 (90,91)。因此，阐明单个SEs组分如何调节SEs功能以及如何更好地利用SEs进行靶向治疗至关重要。
贾群英1, 谭媛1
1湖南肿瘤靶基因与临床重点实验室，湖南省肿瘤医院，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院，长沙410013，中国。
1. Banerji, J., Rusconi, S. &Schaffner, W. Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNAsequences. Cell,27,299-308(1981).2. Spitz, F. &Furlong, E. E. M. Transcription factors: from enhancer binding to developmentalcontrol. Nature Reviews Genetics,13,613-626(2012).3. RoadmapEpigenomics, C., Kundaje, A., Meuleman, W.et al. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature,518,317-330(2015).4. Leveille, N., Melo,C. A., Rooijers, K. et al.Genome-wide profiling of p53-regulated enhancer RNAs uncovers a subset ofenhancers controlled by a lncRNA. NatCommun,6,6520(2015).5. Hnisz, D., Abraham,B. J., Lee, T. I. et al.Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell,155,934-947(2013).6. Whyte, W. A.,Orlando, D. A., Hnisz, D. et al.Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cellidentity genes. Cell,153,307-319(2013).7. Hah, N., Benner,C., Chong, L. W. et al.Inflammation-sensitive super enhancers form domains of coordinately regulatedenhancer RNAs. Proc Natl Acad Sci U S A,112,E297-302(2015).8. Mansour, M. R.,Abraham, B. J., Anders, L. et al.Oncogene regulation. An oncogenic super-enhancer formed through somaticmutation of a noncoding intergenic element. Science,346,1373-1377(2014).9. Valentijn, L. J.,Koster, J., Zwijnenburg, D. A. et al.TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressivetumors. Nat Genet,47,1411-1414(2015).10. Groschel, S.,Sanders, M. A., Hoogenboezem, R. et al.A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2deregulation in leukemia. Cell,157,369-381(2014).11. Spielmann, M.,Lupiáñez, D. G. & Mundlos, S. Structural variation in the 3D genome. Nature Reviews Genetics,19,453-467(2018).12. Furlong, E. E. M.& Levine, M. Developmental enhancers and chromosome topology. Science,361,1341-1345(2018).13. Gunnell, A., Webb,H. M., Wood, C. D. et al. RUNXsuper-enhancer control through the Notch pathway by Epstein-Barr virustranscription factors regulates B cell growth. Nucleic Acids Res,44,4636-4650(2016).14. Hnisz, D.,Schuijers, J., Lin, C. Y. et al.Convergence of developmental and oncogenic signaling pathways attranscriptional super-enhancers. Mol Cell,58,362-370(2015).15. Loven, J., Hoke, H.A., Lin, C. Y. et al. Selectiveinhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers. Cell,153,320-334(2013).16. Chipumuro, E.,Marco, E., Christensen, C. L. et al.CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription inMYCN-driven cancer. Cell,159,1126-1139(2014).17. Shin, H. Y., Willi,M., HyunYoo, K. et al. Hierarchywithin the mammary STAT5-driven Wap super-enhancer. Nat Genet,48,904-911(2016).18. Hnisz, D.,Shrinivas, K., Young, R. A. et al. APhase Separation Model for Transcriptional Control. Cell,169,13-23(2017).19. Sabari, B. R.,Dall'Agnese, A., Boija, A. et al.Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and genecontrol. Science,361(2018).20. Lin, Y., Protter, D.S., Rosen, M. K. et al. Formation andMaturation of Phase-Separated Liquid Droplets by RNA-Binding Proteins. Mol Cell,60,208-219(2015).21. Strom, A. R.,Emelyanov, A. V., Mir, M. et al.Phase separation drives heterochromatin domain formation. Nature,547,241-245(2017).22. Boija, A., Klein, I.A., Sabari, B. R. et al.Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity ofTheir Activation Domains. Cell,175,1842-1855e1816(2018).23. Rao, S. S. P.,Huang, S. C., Glenn St Hilaire, B. et al.Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell,171,305-320 e324(2017).24. Visel, A., Blow, M.J., Li, Z. et al. ChIP-seq accuratelypredicts tissue-specific activity of enhancers. Nature,457,854-858(2009).25. Boyle, A. P., Davis,S., Shulha, H. P. et al.High-resolution mapping and characterization of open chromatin across thegenome. Cell,132,311-322(2008).26. Jin, F., Li, Y.,Dixon, J. R. et al. A high-resolutionmap of the three-dimensional chromatin interactome in human cells. Nature,503,290-294(2013).27. Rhee, H. S. &Pugh, B. F. Comprehensive genome-wide protein-DNA interactions detected atsingle-nucleotide resolution. Cell,147,1408-1419(2011).28. Bell, O., Tiwari, V.K., Thoma, N. H. et al. Determinantsand dynamics of genome accessibility. NatRev Genet,12,554-564(2011).29. Kim, T. K., Hemberg,M., Gray, J. M. et al. Widespreadtranscription at neuronal activity-regulated enhancers. Nature,465,182-187(2010).30. Fullwood, M. J.,Liu, M. H., Pan, Y. F. et al. Anoestrogen-receptor-alpha-bound human chromatin interactome. Nature,462,58-64(2009).31. Zhao, X., Ren, Y.,Lawlor, M. et al. BCL2 Amplicon Lossand Transcriptional Remodeling Drives ABT-199 Resistance in B Cell LymphomaModels. Cancer Cell,35,752-766 e759(2019).32. Arnold, C. D.,Gerlach, D., Stelzer, C. et al.Genome-Wide Quantitative Enhancer Activity Maps Identified by STARR-seq. Science,339,1074-1077(2013).33. Mifsud, B.,Tavares-Cadete, F., Young, A. N. et al.Mapping long-range promoter contacts in human cells with high-resolutioncapture Hi-C. Nat Genet,47,598-606(2015).34. Mumbach, M. R.,Rubin, A. J., Flynn, R. A. et al.HiChIP: efficient and sensitive analysis of protein-directed genomearchitecture. Nat Methods,13,919-922(2016).35. Northcott, P. A.,Lee, C., Zichner, T. et al. Enhancerhijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature,511,428-434(2014).36. Chapuy, B., McKeown,M. R., Lin, C. Y. et al. Discoveryand characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse largeB cell lymphoma. Cancer Cell,24,777-790(2013).37. Sengupta, S. &George, R. E. Super-enhancer-driven Transcriptional Dependencies in Cancer. Trends Cancer 3,269–281(2017).38. Babu, D. &Fullwood, M. J. Expanding the effects of ERG on chromatin landscapes anddysregulated transcription in prostate cancer. Nature Genetics,49,1294-1295(2017).39. Shen, Y., Russo, V.,Zeglinski, M. R. et al. RecombinantDecorin Fusion Protein Attenuates Murine Abdominal Aortic Aneurysm Formationand Rupture. Sci Rep,7,15857(2017).40. Wang, Y., Zhang, T.,Kwiatkowski, N. et al. CDK7-DependentTranscriptional Addiction in Triple-Negative Breast Cancer. Cell,163,174-186(2015).41. Maurano, M. T.,Humbert, R., Rynes, E. et al.Systematic localization of common disease-associated variation in regulatoryDNA. Science,337,1190-1195(2012).42. Spielmann, M.,Lupianez, D. G. & Mundlos, S. Structural variation in the 3D genome. Nat Rev Genet,19,453-467(2018).43. Krijger, P. H. &de Laat, W. Regulation of disease-associated gene expression in the 3D genome. Nat Rev Mol Cell Biol,17,771-782(2016).44. Kandaswamy, R., Sava,G. P., Speedy, H. E. et al. GeneticPredisposition to Chronic Lymphocytic Leukemia Is Mediated by a BMFSuper-Enhancer Polymorphism. Cell Rep,16,2061-2067(2016).45. Zhang, X., Wang, Y.,Chiang, H. C. et al. BRCA1 mutationsattenuate super-enhancer function and chromatin looping in haploinsufficienthuman breast epithelial cells. BreastCancer Res,21,51(2019).46. Oldridge, D. A.,Wood, A. C., Weichert-Leahey, N. et al.Genetic predisposition to neuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancerpolymorphism. Nature,528,418-421(2015).47. Weischenfeldt, J.,Dubash, T., Drainas, A. P. et al.Pan-cancer analysis of somatic copy-number alterations implicates IRS4 and IGF2in enhancer hijacking. Nat Genet,49,65-74(2017).48. Liang, J., Zhou, H.,Gerdt, C. et al. Epstein-Barr virussuper-enhancer eRNAs are essential for MYC oncogene expression and lymphoblastproliferation. Proc Natl Acad Sci U S A,113,14121-14126(2016).49. Drier, Y., Cotton,M. J., Williamson, K. E. et al. Anoncogenic MYB feedback loop drives alternate cell fates in adenoid cysticcarcinoma. Nat Genet,48,265-272(2016).50. Sin-Chan, P., Mumal,I., Suwal, T. et al. AC19MC-LIN28A-MYCN Oncogenic Circuit Driven by Hijacked Super-enhancers Is aDistinct Therapeutic Vulnerability in ETMRs: A Lethal Brain Tumor. Cancer Cell,36,51-67 e57(2019).51. Dixon, J. R.,Selvaraj, S., Yue, F. et al.Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatininteractions. Nature,485,376-380(2012).52. Hnisz, D.,Weintraub, A. S., Day, D. S. et al.Activation of proto-oncogenes by disruption of chromosome neighborhoods. Science,351,1454-1458(2016).53. Flavahan, W. A.,Drier, Y., Liau, B. B. et al.Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature,529,110-114(2016).54. Zhou, H., Schmidt,S. C., Jiang, S. et al. Epstein-Barrvirus oncoprotein super-enhancers control B cell growth. Cell Host Microbe,17,205-216(2015).55. Chen, X., Loo, J.X., Shi, X. et al. E6 ProteinExpressed by High-Risk HPV Activates Super-Enhancers of the EGFR and c-METOncogenes by Destabilizing the Histone Demethylase KDM5C. Cancer Res,78,1418-1430(2018).56. Nakagawa, M.,Shaffer, A. L., Ceribelli, M. et al.Targeting the HTLV-I-Regulated BATF3/IRF4 Transcriptional Network in Adult TCell Leukemia/Lymphoma. Cancer Cell,34,286-297.e210(2018).57. Scholz, B. A.,Sumida, N., de Lima, C. D. M. et al.WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression throughsuper-enhancer-mediated gene gating. NatGenet,51,1723-1731(2019).58. Biehs, B.,Dijkgraaf, G. J. P., Piskol, R. et al.A cell identity switch allows residual BCC to survive Hedgehog pathwayinhibition. Nature,562,429-433(2018).59. Zhu, X., Zhang, T.,Zhang, Y. et al. A super-enhancercontrols TGF- beta signaling in pancreatic cancer through downregulation ofTGFBR2. Cell Signal,66,109470(2020).60. Lu, B., He, Y., He,J. et al. Epigenetic ProfilingIdentifies LIF as a Super-enhancer-Controlled Regulator of Stem Cell-likeProperties in Osteosarcoma. Mol CancerRes,18,57-67(2020).61. Lu, B., He, Y., He,J. et al. Epigenetic ProfilingIdentifies LIF as a Super-enhancer-Controlled Regulator of Stem Cell-likeProperties in Osteosarcoma. Molecularcancer research : MCR, (2019).62. Nabet, B., P, O. B.,Reyes, J. M. et al. Deregulation ofthe Ras-Erk Signaling Axis Modulates the Enhancer Landscape. Cell Rep,12,1300-1313(2015).63. Yohe, M. E., Gryder,B. E., Shern, J. F. et al. MEKinhibition induces MYOG and remodels super-enhancers in RAS-drivenrhabdomyosarcoma. Science TranslationalMedicine,10(2018).64. Bradner, J. E.,Hnisz, D. & Young, R. A. Transcriptional Addiction in Cancer. Cell,168,629-643(2017).65. Stathis, A. &Bertoni, F. BET Proteins as Targets for Anticancer Treatment. Cancer Discov,8,24-36(2018).66. Christensen, C. L.,Kwiatkowski, N., Abraham, B. J. et al.Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalentCDK7 inhibitor. Cancer Cell,26,909-922(2014).67. Hajmirza, A.,Emadali, A., Gauthier, A. et al. BETFamily Protein BRD4: An Emerging Actor in NFkappaB Signaling in Inflammationand Cancer. Biomedicines,6(2018).68. Zhou, Q., Li, T.& Price, D. H. RNA Polymerase II Elongation Control. Annual Review of Biochemistry,81,119-143(2012).69. Berthon, C.,Raffoux, E., Thomas, X. et al.Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with acute leukaemia: adose-escalation, phase 1 study. TheLancet Haematology,3,e186-e195(2016).70. Bose, P., Simmons,G. L. & Grant, S. Cyclin-dependent kinase inhibitor therapy for hematologicmalignancies. Expert Opin Investig Drugs,22,723-738(2013).71. Asghar, U.,Witkiewicz, A. K., Turner, N. C. et al.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov,14,130-146(2015).72. Filippakopoulos, P.,Qi, J., Picaud, S. et al. Selectiveinhibition of BET bromodomains. Nature,468,1067-1073(2010).73. Delmore, J. E.,Issa, G. C., Lemieux, M. E. et al.BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell,146,904-917(2011).74. Zuber, J., Shi, J.,Wang, E. et al. RNAi screen identifiesBrd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia. Nature,478,524-528(2011).75. Ali, I., Choi, G.& Lee, K. BET Inhibitors as Anticancer Agents: A Patent Review. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery,12,340-364(2017).76. Bernasconi, E.,Gaudio, E., Lejeune, P. et al.Preclinical evaluation of the BET bromodomain inhibitor BAY 1238097 for thetreatment of lymphoma. British Journal ofHaematology,178,936-948(2017).77. Faivre, E. J.,Wilcox, D., Lin, X. et al.Exploitation of Castration-Resistant Prostate Cancer Transcription FactorDependencies by the Novel BET Inhibitor ABBV-075. Molecular Cancer Research,15,35-44(2017).78. Delmore, J. E.,Issa, G. C., Lemieux, M. E. et al.BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell,146,903-916(2011).79. Baker, E. K.,Taylor, S., Gupte, A. et al. BETinhibitors induce apoptosis through a MYC independent mechanism and synergisewith CDK inhibitors to kill osteosarcoma cells. Scientific Reports,5(2015).80. Riveiro, M. E.,Astorgues-Xerri, L., Vazquez, R. et al.OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, exhibits antitumor activity innon-small cell and small cell lung cancer models harboring different oncogenicmutations. Oncotarget,7,84675-84687(2016).81. Rhyasen, G. W.,Hattersley, M. M., Yao, Y. et al.AZD5153: A Novel Bivalent BET Bromodomain Inhibitor Highly Active againstHematologic Malignancies. MolecularCancer Therapeutics,15,2563-2574(2016).82. Siu, K. T.,Ramachandran, J., Yee, A. J. et al.Preclinical activity of CPI-0610, a novel small-molecule bromodomain andextra-terminal protein inhibitor in the therapy of multiple myeloma. Leukemia,31,1760-1769(2017).83. Faivre, E. J.,Wilcox, D., Lin, X. et al.Exploitation of Castration-Resistant Prostate Cancer Transcription FactorDependencies by the Novel BET Inhibitor ABBV-075. Mol Cancer Res,15,35-44(2017).84. Zanconato, F.,Battilana, G., Forcato, M. et al.Transcriptional addiction in cancer cells is mediated by YAP/TAZ through BRD4. Nature Medicine,24,1599-1610(2018).85. Kwiatkowski, N.,Zhang, T., Rahl, P. B. et al.Targeting transcription regulation in cancer with a covalent CDK7 inhibitor. Nature,511,616-620(2014).86. Minzel, W., Venkatachalam,A., Fink, A. et al. Small MoleculesCo-targeting CKIalpha and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML inPreclinical Models. Cell,175,171-185 e125(2018).87. Albert, T. K.,Rigault, C., Eickhoff, J. et al.Characterization of molecular and cellular functions of the cyclin-dependentkinase CDK9 using a novel specific inhibitor. Br J Pharmacol,171,55-68(2014).88. Pelish, H. E., Liau,B. B., Nitulescu, II et al. Mediatorkinase inhibition further activates super-enhancer-associated genes in AML. Nature,526,273-276(2015).89. Iniguez, A. B.,Stolte, B., Wang, E. J. et al.EWS/FLI Confers Tumor Cell Synthetic Lethality to CDK12 Inhibition in EwingSarcoma. Cancer Cell,33,202-216 e206(2018).90. Gao, Y., Zhang, T.,Terai, H. et al. OvercomingResistance to the THZ Series of Covalent Transcriptional CDK Inhibitors. Cell Chem Biol,25,135-142 e135(2018).91. Fong, C. Y., Gilan,O., Lam, E. Y. et al. BET inhibitorresistance emerges from leukaemia stem cells. Nature,525,538-542(2015).
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
