曲秀娟：DNA损伤性化疗药与细胞周期检测点激酶抑制剂是否有望双剑合璧？

本文转自：聚焦oncology

专家点评

曲秀娟 | 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

DNA损伤是抗肿瘤治疗的主要机制之一。放疗和部分化疗药就是通过损伤DNA，进而杀伤肿瘤。但是，近年来越来越多的研究却显示，当DNA受到损伤时，细胞周期检查点也会被激活，引起细胞周期阻滞，使得细胞有时间进行DNA损伤修复，最终降低治疗敏感性。

细胞周期检查点的激活主要由细胞周期检查点激酶（checkpoint kinase）等完成，如CHK1和CHK2等。CHK1上游受ATR调控，在DNA损伤的同时，抑制ATR/CHK1能够阻碍肿瘤细胞的自我修复，能进一步提高肿瘤杀伤效率。

多种化疗药物都可以与CHK1抑制剂协同增效，吉西他滨是其中最受关注的药物之一，相关临床前研究报告可以追溯到10多年前。吉西他滨与CHK1抑制剂双药联合不仅能够导致肿瘤细胞过早地进入S期，更为重要的是，能使细胞进入无序的复制当中，进而启动清除程序，最终杀死肿瘤。

结果显示两药之间不存在药代动力学相互作用，GDC-0575单药或与吉西他滨联合应用均比较安全，联合用药时，耐受性适中，血液学毒性常见，但可控。4名PR患者中，有3名具有TP53突变。不仅如此，研究中还观测到CHK1下游的CDK1/2的活性变化与药效学一致。

尽管目前其他类型的CHK1抑制剂和吉西他滨联合的临床研究也在积极开展中，但是仍有一些问题需要进一步探索。

1）首先，早期CHK1抑制剂的临床研发并不顺利，由于其作用的选择性差、疗效的局限性或毒副反应等，几乎全军覆没。目前在研的主要是新一代产品，取得了初步临床成效，但是既往研究中出现的问题，我们在目前的研发中也必须重视。

2）CHK1抑制剂与吉西他滨的联合虽然有较好的临床前数据支持，且在软组织肿瘤中初现成效。但是联合用药时，给药剂量和给药顺序仍需进一步探讨。不同剂量的吉西他滨对细胞周期检测点的激活作用有所不同，虽然部分研究给出了II期研究的推荐剂量，但是如何找到平衡疗效与毒副反应之间的最佳剂量，还需要进一步验证。

3）虽然CHK1抑制剂的靶点是CHK1，但是其表达是否具有疗效预测作用尚不得而知，本研究显示多数PR患者具有TP53突变，且CHK1下游的CDK1/2的活性变化也与药效学一致，为随后的疗效预测标志物的研究提供了线索。

综上，细胞周期调控蛋白是目前抗肿瘤治疗的热点靶通路，关于CHK1抑制剂的研究也在不断推进，并以联合用药的探索为主，比如联合单药化疗或联合免疫检查点抑制剂PD-1单抗等，也有联合双药化疗的临床研究如联合GP方案等。我们期待新的研究数据的公布，也期待疗效预测因子的进一步优化。

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