上期内容我们向大家介绍了自身免疫性疾病治疗中常用到的单抗，那么在癌症治疗领域，又有哪些单抗发挥着作用，具体作用机制是什么，今天就让我们一起聊一聊。
图1. 利妥昔单抗（来源：必应）
首先要向大家介绍的是利妥昔单抗（Rituximab），它是第一款被FDA批准用于癌症治疗的单抗，在非霍奇金淋巴瘤治疗中取得成功。非霍奇金淋巴瘤是一种血液癌症，因B细胞发生突变而无法发育成熟所致。未成熟B细胞会表达CD20，而造血干细胞和已经成熟即可以产生抗体的B细胞不表达CD20，这些信息使你想到什么？我们是否可以研制CD20抗体来消灭突变的未成熟B细胞以实现非霍奇金淋巴瘤治疗目的？科学家正是产生了这样的想法，他们研制了利妥昔单抗（抗CD20抗体），靶向表达CD20的淋巴细胞，进而通过抗体介导细胞毒作用（ADCC）消灭突变B细胞（癌细胞）。此时，由于造血干细胞和成熟B细胞并不表达CD20，因此不会受到影响。造血干细胞可以使B细胞再生，而成熟B细胞也可以应对治疗阶段发生的初期感染。
图2. 曲妥珠单抗作用机制（来源：基因先生）
Her2受体大家一定不陌生，它是一种生长因子受体，在大约25%的转移性乳腺癌患中表达。癌细胞Her2受体与生长因子结合后，可以大量增殖，加重病情。曲妥珠单抗（Trastuzumab）可以“封闭”Her2受体，阻止其接收生长信号。对于Her2受体大量表达的乳腺癌患者来说，曲妥珠单抗能够使癌细胞生长速度放缓，延长生存时间，以寻求更有效的治疗手段。
图3.CTLA-4及Anti-PD-1作用机制（来源：GEN）
CTLA-4和PD-1是活化T细胞上表达的两种“免疫检查点”蛋白，用于防止免疫反应过度，但这两种蛋白却有着不同的作用机制。T细胞经过多轮活化和增殖，细胞表面CTLA-4表达量增加。CTLA-4与CD28（T细胞活化受体）竞争与活化树突状细胞上表达的B7结合，使T细胞难以在二级淋巴器官内活化。因此，CTLA-4通过抑制T细胞活化来遏制免疫反应过度。另一方面，受CTLA-4作用影响，T细胞因无法形成“战斗”规模而无法对癌细胞进行有效克制。与CTLA-4不同，PD-1并不影响T细胞活化，而是抑制T细胞杀伤靶细胞和T细胞增殖的能力。自然进化产生PD-1的初衷是在感染病原已经清除时，借助PD-1/PD-L1相互作用，效应T细胞及时“收手”，避免对组织造成进一步损伤。“精明”的癌细胞利用了这一机制，在其细胞表面高表达PD-L1，抵御肿瘤特异性效应T细胞的“追杀”。与此同时，在IFN-γ等作用下，肿瘤微环境中的其他细胞也会表达PD-L1，作为实体瘤中的一员，这些细胞和癌细胞一起合力阻挡T细胞的“进攻”，以维护自身的生存。
弄清楚CTLA-4和PD-1的作用机制后，你有什么想法？免疫学家是这样想的：如果患者体内有肿瘤特异性T细胞，这些T细胞只是受到CTLA-4或/和PD-1的克制因此无法杀灭癌细胞，那我们是否可以通过抗体阻断CTLA-4或/和PD-1与其受体结合，重新使T细胞恢复“活力”？正是基于这样一种假想，经过不断尝试，才出现了后来免疫治疗领域的传奇药物“O药”和“K药”（O药，商品名Opdivo，通用名Nivolumab；K药，商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab；两种药物均为PD-1单抗）等。我们且不说“O药”和“K药”，而是来看看首款获批上市的免疫检查点抑制剂Ipilimumab。它是一款靶向T细胞表面CTLA-4蛋白的单抗，可以阻止CTLA-4“占有”抗原提呈细胞上有限的B7蛋白，而使T细胞正常活化（CD28可以和B7结合）。该类型免疫检测点阻断剂对于转移性黑色素瘤最有效，但值得注意的是：CTLA-4可以有效遏制自身免疫病，CTLA-4功能被阻断后，患者会出现严重副反应，如结肠炎、肝炎等与自身免疫性疾病相关的病症。
总结
作者：邻家老三
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