头发变白、眼角鱼尾纹、相比于我们20岁时损伤需要更长的时间来愈合---所面临的这些明显的衰老标志，我们中的大多数人至少梦想过逆转时间。如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员发现间歇性表达正常情形下与一种胚胎状态相关联的基因能够逆转老年的特征。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming”。
这种方法不仅促进盘碟中的人皮肤细胞再次看起来和表现得年轻，而且也导致患有过早衰老疾病的小鼠焕发青春。它抵抗衰老的迹象，并且将这些小鼠的寿命增加30%。这项早期的研究有助认识衰老的细胞促进物和改善人类健康与寿命的潜在治疗方法。
论文通信作者、沙克生物研究所基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说，“我们的研究表明衰老可能不必按照单个方向进行。它具有可塑性，而且经过精心的调节，衰老可能是可逆转的。”
随着现代社会的人活得更长，他们患上年龄相关疾病的风险也在增加。事实上，已有数据表明心脏病、癌症和神经退行性疾病的最大风险因素就是年龄。一种阻止或逆转衰老的线索在于研究细胞重编程，即通过表达4种被称作山中伸弥因子（Yamanaka factor）的基因允许科学家们将任何一种成体细胞转化为诱导性多能干细胞（iPSC）。类似于胚胎干细胞，iPSC能够无限制地分裂和变成我们体内存在的任何一种细胞类型。
论文共同第一作者、沙克生物研究所研究员Alejandro Ocampo说，“我们和其他的干细胞实验室观察到的结果是当你诱导细胞重编程时，细胞看起来更加年轻。下一个问题是我们是否能够在活的动物体内诱导这种返老还童过程。”
尽管细胞返老还童当然听起来不错，但是一种适合用于实验室细胞的过程对整个有机体而言并不一定是一个好主意。一方面，尽管快速的细胞分裂在胚胎生长中起着至关重要的作用，但是在成年人体内，这种生长是癌症的一种典型特征。另一方面，在成年人体内，让大量的细胞返回到胚胎状态能够导致器官衰竭，最终导致死亡。基于这些原因，研究人员想知道他们是否能够通过短暂地诱导山中伸弥因子表达来避免癌症和改善衰老特征。
为了解答这个问题，研究人员研究了一种罕见的被称作早衰症（progeria）的遗传疾病。患有早衰症的小鼠和人类表现出很多衰老的迹象，包括DNA损伤、器官功能障碍和显著缩短的寿命。再者，DNA上的负责基因调节和保护我们的基因组的化学标记（被称作表观遗传标记）在患有早衰症的小鼠和人类体内过早地发生异常调节。重要的是，表观遗传标记在细胞重编程期间发生修饰。
利用来自患有早衰症的小鼠的皮肤细胞，研究人员短暂地诱导山中伸弥因子表达。当他们利用标准实验室方法研究这些细胞时，它们让多种衰老特征获得逆转，同时不会丧失它们的皮肤细胞身份。
论文共同第一作者、沙克生物研究所研究员Pradeep Reddy说，“在其他的研究中，科学家们已将细胞完全重编程回到一种类似干细胞的状态。但是，我们首次证实通过短暂地表达这些因子，你能够维持这种细胞的身份，同时逆转年龄相关症状。”
受到这项研究结果的鼓舞，研究人员在活的早衰症小鼠体内周期性地使用了这种短暂重编程方法。这些结果是引人关注的：相比于未接受治疗的小鼠，这些接受重编程治疗的小鼠看起来更加年轻；它们的心血管和其他器官功能得到改善---最令人吃惊的是---它们的寿命增加了30%，而且迄今为止还未患上癌症。在细胞水平上，这些小鼠让不仅在早衰症中而且也在正常衰老中受到影响的分子衰老症状得到逆转。
论文共同第一作者、沙克生物研究所研究员Paloma Martinez-Redondo说，“这项研究表明表观遗传变化至少部分上促进衰老。它让我们对能够靶向哪些途径来延迟细胞衰老获得激动人心的认识。”
最后，研究人员将他们的努力转向正常的衰老小鼠。在这些小鼠体内，周期性诱导山中伸弥因子表达会导致胰腺和肌肉再生能力得到改善。在这种情形下，受到损伤的胰腺和肌肉在接受细胞重编程处理的年老小鼠体内愈合得更快，这表明细胞重编程可显著改善生活质量。
Izpisua Belmonte说，“明显地，小鼠不是人类，而且我们知道让一个人返老还童将是更加复杂的。但是这项研究表明衰老是一种非常动态的和可塑的过程，因此比我们之前所认为的更加容易遭受治疗性介入。”
研究人员相信通过化学物或小分子诱导表观遗传变化可能是实现人类返老还童的最有希望的方法。然而，他们提醒道，由于衰老的复杂性，这些疗法可能需要高达10年的时间方可开展临床试验。
In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy6, Paloma Martinez-Redondo6, Aida Platero-Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, Mo Li, David Lam, Masakazu Kurita, Ergin Beyret, Toshikazu Araoka, Eric Vazquez-Ferrer, David Donoso, Jose Luis Roman, Jinna Xu, Concepcion Rodriguez Esteban, Gabriel Nu?ez, Estrella Nu?ez Delicado, Josep M. Campistol, Isabel Guillen, Pedro Guillen, Juan Carlos Izpisua Belmonte
doi:10.1016/j.cell.2016.11.052
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