Cell | Ataxin-1缺失导致阿尔茨海默病发生的机制

随着年龄的增长，家族病史是患阿尔茨海默氏症 (AD) 的最强风险因素【1】。早发性AD多代家系的连锁分析发现，在APP、PSEN1和PSEN2三个基因中存在近300个致病突变【2】。除了APOE外，全基因组关联研究 (GWAS) 还发现了几十个与晚发性AD相关的位点【3】。近年来，采用全外显子组/基因组测序的研究发现，包括TREM2在内的几个基因中存在AD相关的变异【4】。这些基因和位点的生物信息学分析揭示了AD发生潜在的重要生物学途径。然而，对于AD相关的GWAS基因变异的致病机制还不清楚。

脊髓小脑共济失调1型（SCA1）是一种常染色体显性神经退行性疾病，以小脑萎缩为特征，伴有严重的浦肯野细胞（Purkinje cell）丢失。ATXN1是一种罕见的AD相关基因，ATXN1等位基因中扩增的CAG重复序列，编码Ataxin-1 N端区域的聚谷氨酰胺 (polyQ) 束，与Capicua (CIC) 相互结合，介导的功能获得机制驱动小脑退行性病变【5,6】。有趣的发现是，polyQ扩增的ataxin-1除了功能的获得外，还丧失了部分功能，尤其是在非小脑区域，随着疾病的进展突变蛋白的聚集更加明显【5】。虽然部分功能丧失对小脑表型的影响很小，但其对其他SCA1表型的影响仍有待确定。

近日，Cell发表了来自哈佛医学院的Rudolph E. Tanzi  团队题为：Loss of Ataxin-1 Potentiates Alzheimer’s Pathogenesis by Elevating Cerebral BACE1 Transcription的研究成果。研究人员发现Ataxin-1的缺失会降低CIC-ETV4/5对Bace1转录的抑制，导致BACE1表达水平升高，选择性地在阿尔茨海默病易发病的大脑区域增强了APP淀粉样蛋白的切割。BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1) 表达升高加剧了阿尔茨海默病小鼠模型中Aβ沉积和胶质增生，神经生成和嗅觉轴突靶向功能受损。在脊髓小脑共济失调1型（SCA1）小鼠中，Ataxin-1多聚谷氨酰胺扩增突变导致大脑和小脑BACE1转录后增加，并导致海马CA2区轴突靶向缺陷和神经退行性变化。这些发现表明，Ataxin-1的缺失增加了BACE1的表达和Aβ病理沉积，成为AD风险和发病机制的潜在因素。

 

虽然ATXN1与阿尔茨海默病风险增加有关，但阿尔茨海默病患者的CAG重复数并没有改变。这些发现排除了ATXN1 CAG重复增多作为AD危险因素的可能性。研究人员发现与野生型鼠相比，在APP处理过程中，成熟和不成熟的APP和APP C端片段(CTFs)水平在ATXN1 敲除小鼠中均未发生变化。相反，sAPPα水平显著降低，而sAPPβ水平升高 (图1) 。非常有意思的是，Ataxin-1的缺失会降低CIC-ETV4/5对Bace1转录的抑制，增加了成人大脑中AD易感区的BACE1水平。

图1：Ataxin-1敲除增加了脑中sAPPβ水平和BACE1的表达

已知许多BACE1底物在轴突导向中起关键作用，之前的研究表明，BACE1 敲除小鼠在嗅觉系统中表现出肾小球结构紊乱和轴突导向受损。为了进一步研究Ataxin-1 敲除小鼠大脑中BACE1水平的升高对生理的影响，研究人员检测了嗅觉系统中轴突寻路是否发生了改变。非常显著的是，研究人员发现BACE1水平升高损害海马神经形成和嗅觉轴突靶向的功能 (图2) 。

 

图2：BACE1水平升高损害海马神经形成和嗅觉轴突靶向功能

接下来的问题是，polyQ扩增的Ataxin-1是否也会增加BACE1在脑中的表达。为此，研究人员得到了Ataxin-1 154Q小鼠(Atxn1154Q/ )，非常有意思的是，BACE1蛋白水平在Atxn1154Q/ 小鼠脑里显著增加，且随年龄增长而增加。这一小鼠表现出与SCA1相关的神经表型，如共济失调和过早死亡，也观察到学习和记忆缺陷，这可能与SCA1患者的认知障碍有关。通过对BACE1和ataxin-1的共免疫标记，研究人员发现，Ataxin-1的聚集在海马神经元CA2和CA3，锥体神经元层的边缘位于CA2在形态学上变得更加明显，polyQ扩增的Ataxin-1导致海马CA2神经元退化 (图3) 。

 

图3：Ataxin-1 PolyQ扩增小鼠脑中BACE1水平升高并引起CA2神经退行性变化

总的来说，通过敲除Ataxin-1，研究者发现小鼠Ataxin-1功能的丧失增加了大脑中BACE1的转录和Aβ病理沉积。BACE1水平的升高损害了海马神经形成和嗅觉轴突靶向功能。且Ataxin-1多聚谷氨酰胺扩增突变导致小脑BACE1转录后增加，并导致海马CA2区轴突靶向缺陷和神经退行性变化。Ataxin-1的缺失增加了BACE1的表达和Aβ病理沉积，导致大脑区域易损性明显，使其成为AD风险和发病机制的潜在因素（图4）。

 

图4：Ataxin-1缺失上调脑BACE1转录促进阿尔茨海默病发生

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.043

制版人：珂

参考文献

1.Gatz, M., et al., Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(2): p. 168-74.

2.Tanzi, R.E., The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012. 2(10).

3.Bertram, L. and R.E. Tanzi, The genetics of Alzheimer's disease. Prog Mol Biol Transl Sci, 2012. 107: p. 79-100.

4.Steinberg, S., et al., Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease. 2015. 47(5): p. 445-7.

5.Zoghbi, H.Y. and H.T. Orr, Glutamine repeats and neurodegeneration. Annu Rev Neurosci, 2000. 23: p. 217-47.

6.Bertram, L., et al., Genome-wide association analysis reveals putative Alzheimer's disease susceptibility loci in addition to APOE. Am J Hum Genet, 2008. 83(5): p. 623-32.