肿瘤免疫「帝国」的「新版图」

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会堪称临床肿瘤医学界的「麦加」，每年都吸引全世界肿瘤从业人员前往「朝圣」，因为在那里发布的研究结果代表了肿瘤治疗领域的最前沿，而且不少还将彻底改变临床实践。

2020 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚拉上帷幕。虽然为新冠疫情所累，本次 ASCO 选择在线上召开，但多个针对 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的 3 期临床研究结果仍为本届 ASCO 增辉添彩。今年有两项 PD-1/PD-L1 单抗的重磅研究在 ASCO 全体大会（Plenary Session）公布。

编者注：全体大会是 ASCO 的重中之重。每年 ASCO 组委会从上千份来自世界各国的研究摘要中挑选出若干最有潜力改变临床实践的突破性研究 LBA 摘要（Late-breaking Abstract，延迟公布摘要），并从中挑选 4-5 篇摘要的内容作为本次全体大会的主题报告。从 2015 年至今年的 6 届 ASCO，关于肿瘤免疫（IO）治疗的研究结果仅于 2016 和 2017 年没有被「LBA」。 

泛肿瘤治疗之王

今年入选 LBA 并在全体大会发布的免疫治疗研究来自于一项针对 PD-L1 单抗 Avelumab（国内尚未获批上市）的研究（JAVELIN Bladder 1003 期中期分析结果），评估 Avelumab 联合最佳支持治疗作为含铂化疗一线治疗尿路上皮细胞癌的维持治疗的疗效¹。

而另外一个在全体大会发布的 LBA 的则来自于被广东省人民医院终身主任吴一龙教授称为治疗晚期非小细胞肺癌「免疫之王」的 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称的「K 药」）单药一线治疗微卫星高度不稳定 (MSI-H）的结直肠癌 3 期临床研究 KEYNOTE-177²。

编者注：这是自 2018 年以来， K 药连续三届 ASCO 入选 LBA「殿堂」：

▶ 2018 年 ASCO，K 药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性的无 EGFR/ALK 驱动基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 3 期临床研究 KEYNOTE-42 (LBA4)

▶ 2019 年 ASCO，K 药单药或联合化疗一线治疗不可切除的晚期胃癌 3 期临床研究 KEYNOTE-062 (LBA4007)

▶ 2019 年 ASCO，K 药单药治疗 NSCLC 的五年随访 1b 期研究 KEYNOTE-001 (LBA9015)

KEYNOTE-177 研究旨在探索 K 药对比标准治疗化疗（FOLFOX 或 FOLFIRI）或化疗联合靶向药物一线治疗 MSI-H 晚期结直肠癌（mCRC）；研究的主要终点为 RECIST 评估的无进展生存（PFS），以及总生存（OS），次要终点包括 RECIST 评估的客观有效率（ORR）²。

图 1.ASCO 2020 发布的 KEYNOTE-177 研究的 PFS 结果

中位随访 32.4（24.0-48.3）个月后，K 药组的中位 PFS 分别是 16.5 （5.4-32.4）月，优于对照组 8.2 （6.1-10.2）月（HR = 0.60, 95%CI 0.45-0.80，P = 0.0002），差异具有统计学意义的显著性²。

KEYNOTE-177 研究结果意味着未来转移性结直肠癌的治疗方案将按微卫星状态或错配修复检测结果来区分，而免疫治疗毫无疑问将成为 MSI-H/dMMR 的转移性结直肠癌患者的首选一线治疗方案。

2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂 K 药二线或后线治疗带有 MSI-H/错配修复缺陷 (dMMR) 的结直肠癌患者，但获批适应证还覆盖带有 MSI-H/dMMR 的小细胞肺癌、宫颈癌等 14 个不同部位的实体瘤；K 药也因此成为全球首款获批不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，代表精准肿瘤免疫治疗的一个里程碑。

PD-1 单抗对于精准免疫治疗的追求却并未止步于 MSI-H/dMMR，而推动 IO 治疗前行的循证医学证据仍然来自于针对 K 药治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H）的实体瘤的「篮子」研究。

基于 KEYNOTE-158 研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于 6 月 16 日加速批准 K 药单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H，定义为 TMB ≥ 10 Muts/Mb）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者。这是 TMB 首次获得 FDA 伴随诊断获批，也是 K 药第二次获批用于泛瘤种。KEYNOTE-158 研究结果显示，K 药单药治疗 TMB 高的实体瘤的 ORR 为 28.3%， 而在非 TMB-H 的患者中，ORR 仅为 6.5%³。

K 药在 MSI-H/dMMR 和 TMB-H 实体瘤的临床研究不但首次向医学界「炫耀」了精准免疫的神奇，也同时展示了免疫治疗的一个重要特征，即其泛肿瘤治疗的「普适性」。其实，早在 2016 年就发现 K 药针对 20 个不同的实体瘤或血液肿瘤显示出有抗肿瘤活性³。

图 2.帕博利珠单抗针对不同瘤种的抗肿瘤活性³

OS 为王

但更为重要的是针对其中一部分肿瘤，PD-1 治疗所显示的 ORR 可转化为总生存（OS）获益，甚至长期生存获益。 

图 3.帕博利珠单抗治疗不同瘤种带来 OS 获益改³

编者注：OS 被公认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，因为它是一个能充分评估患者生存期的终点指标，是在临床研究中评估一个抗肿瘤药物疗效的金标准。

帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（俗称为「O 药」）是在全球获批最早的两个 PD-1 单抗¹⁷。至今，以两者为代表的 PD-1 免疫检查点抑制剂已在针对包括转移性食管癌、晚期胃癌、不可切除肝细胞癌、复发或转移性头颈部鳞癌、三阴乳腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤、肾细胞癌在内的多个不同实体瘤的 3 期临床研究中显示了相比标准治疗更显著的 OS 获益³，这两个 PD-1 单抗堪称「OS 之王」。

一线治疗之王

在局部晚期或转移性非小细胞肺癌，K 药是当今的「免疫之王」，不但因为针对 K 药治疗不同病理组织学的 NSCLC 的 3 期临床研究（如 KEYNOTE-189⁴,KEYNOTE-407^5，KEYNOTE-042⁶ 等）已彻底改变了 NSCLC 治疗的临床实践，而且 K 药是当前在美国、欧盟、日本和中国获批一线治疗适应证最多的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂，是目前当之无愧的 NSCLC 免疫治疗的「一线之王」¹⁷。

O 药联合 CTLA-4 免疫检查点抑制剂伊匹木单抗的「双免疫」(无化疗）一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）NSCLC 在今年 5 月 15 日在美国获批⁷；12 天后（5 月 26 日）该「双免疫」方案联合含铂化疗（两个疗程）一线治疗 NSCLC 的适应证（无论 PD-L1 表达情况）也在美国获批⁷。

PD-1 单抗对于「免疫一线之王」的追求并未止步于 NSCLC，而是正在延伸拓展到其它肿瘤治疗领域。

K 药联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，三阴乳腺癌（TNBC）以及单药一线治疗复发或难治霍奇金淋巴瘤的 3 期临床研究（KEYNOTE-604⁸，KEYNOTE-355⁹ 和 KEYNOTE-204¹⁰）分别在今年的 ASCO 公布结果。 

图4.ASCO2020 发布的帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 表达阳性三阴乳腺癌的 KEYNOTE-355 研究，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的 KEYNOTE-604 研究，以及单药一线治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的 PFS 数据^8-10

除此之外，一系列 K 药联合抗肿瘤靶向药物的 1b 期和/或 2 期临床研究结果也在今年的 ASCO 发布，展现了 K 药在这些领域一线治疗的潜力。其中，包括 K 药联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗 HER2 阳性的晚期胃癌的 PANTHERA 研究¹¹，联合仑伐替尼一线治疗不可切除的肝细胞癌的 KEYNOTE-524 研究¹²，以及单药一线治疗晚期透明肾细胞癌KEYNOTE-427 研究¹³。

图 5.ASCO2020 发布的帕博利珠单抗联合靶向药物和化疗一线治疗 HER-2 阳性晚期胃癌（PANTHERA)、联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌（KEYNOTE-524）、单药一线治疗晚期透明肾细胞癌的研究（KEYNOTE-427）的 ORR 结果  ^11-13

挺进早期肿瘤治疗

「KO」药这两个 PD-1 免疫检查点抑制剂在泛肿瘤治疗和一线治疗的多个 3 期临床研究结果不但为推动免疫治疗广泛的临床应用带来了高级别的循证医学证据，也同时使其成为在晚期泛肿瘤免疫治疗中应用最广泛的两个 PD-1 免疫检查点抑制剂。  

针对早期肿瘤治疗，O 药是当之无愧的「先行者」。早在 2018 年的美国癌症研究者协会（AACR）年会上，O 药用于可手术 NSCLC 新辅助治疗的一项小样本量的研究结果公布， 结果显示 21 例（81% 为 II 或 IIIA 期 NSCLC，62% 为腺癌）接受手术的患者中，20 例达到完全切除；20 例中 9 例（45%）达到明显病理缓解（MPR）。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》¹⁴。

K 药在辅助治疗、维持治疗、新辅助治疗等领域的起步要晚于其它 PD-1/PD-L1 单抗，但也开始小步快跑，迅速挺进。

在 2018 年，K 药收获「果实」，凭借 KEYNOTE-054 研究结果，在美国获批作为术后切除的 III 期黑色素瘤的辅助治疗³；2019 年 7 月，K 药联合化疗作为新辅助方案治疗 TNBC 的关键 3 期临床研究（KEYNOTE-522）达到病理完全缓解（pCR）的主要终点 ³。

在今年 ASCO 公布的 K 药联合同步化疗治疗 III 期不可切除 NSCLC 的 2 期临床研究 KEYNOTE-799 结果¹⁵显示了 K 药的「王者之心」（研究设计看图 6）。

在 III 期不可切除 NSCLC，基于 PACIFIC 研究结果，PD-L1 免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗作为根治性同步放化疗后的维持治疗已经改变了治疗这部分患者的临床实践，成为新的治疗标准。 

不同于 PACIFIC 研究中免疫治疗在同步放化疗之后的 1-42 天开始，在 KEYNOTE-799 研究中，同步放化疗联合 K 药并以 K 药维持治疗一年可带来更高的 ORR（56.6%-67.0%，研究结果看图 6），远高于 PACIFIC 研究中 30% 的 ORR¹⁶；而且 3-5 级肺炎的发生率控制在 10% 以内。

图 6.ASCO2020 发布的帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除 III 期 NSCLC 研究 KEYNOTE-799 的 ORR 结果¹⁵

基于 KEYNOTE-799 的阳性结果，3 期临床研究 KEYLYNK-012 已经开始。K 药能否「后来居上」，重新定义 III 期不可切除 NSCLC 的治疗标准值得期待。

目前 PD-1 免疫检查点抑制剂（无论是 K 药还是 O 药）已全面「吹响」进军早期肿瘤治疗领域。

O 药在包括恶性黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌、食管癌、肝癌在内的恶性肿瘤开展新辅助和辅助治疗的 3 期临床研究，其中多数研究在未来 2-3 年之内获得成熟的数据结果⁷。

图 7.纳武利尤单抗在新辅助和辅助治疗领域开展的部分临床研究⁷

K 药目前在辅助和新辅助治疗领域开展 20 个注册临床研究，除了恶黑、三阴乳腺癌之外，还覆盖包括胃癌、食管癌、NSCLC、头颈部鳞癌在内的多个恶性肿瘤。不难看出 K 药欲在早期肿瘤治疗领域「后来者居上」的雄心。

图 8.帕博利珠单抗在新辅助和辅助治疗领域开展的部分临床研究³

肿瘤免疫「帝国」扩张之本

自「KO」药于 2014 年各自获批首个治疗适应证之后，至今已在美国获批合计 40 个适应证（K 药 24 个，O 药 16 个），治疗十多种不同的恶性肿瘤。可以预见「KO」药在带领免疫治疗改变各类实体瘤和血液肿瘤的临床实践，并重树治疗标准的同时，也有望让它们跻身全球最成功的抗肿瘤药物行列。

但对于国内的临床实践，这些意味着什么？

当前国内已有 6 个 PD-1 单抗在国内获批适应证，覆盖治疗瘤种包括 NSCLC，食管鳞癌，恶性黑色素瘤，头颈部鳞癌、晚期胃癌、不可切除肝细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤等。除了「KO」药之外，四个国产 PD-1 单抗也于 2018、2019 年首次获批适应证。PD-1「帝国」在国内也已进入快速扩张期。

据悉，K 药用于治疗既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的适应证也于今日（6 月 19 日）获批，这是 K 药在华获批的第五个适应证，居当前国内 8 个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获批适应证数量之首。

「KO」药在全球的成功源于科学严谨，扎实稳健，实事求是，追求极致的临床研究，尤其是以 OS 为治疗终点，甚至设立 PFS 和 OS 为双终点的 3 期临床研究。只有这样的研究才能带来可靠，可信，可以支持临床实践的数据和证据，只有这样的研究结果才能让国内的医生在治疗各类肿瘤患者时，有证可循，有据可依，才能让医生放开手放心使用，真正发挥出免疫治疗的威力。

所以，无论是「泛肿瘤免疫之王」，还是「OS」，还是「一线治疗」，或未来的「辅助/新辅助治疗」主力军，首先，「KO」药都是「循证医学证据标杆」。

「KO」药也因此，为国内目前的 PD-1/PD-L1 单抗的「玩家」设立了一个「新标杆」。

无论是国产还是进口的 PD-1/PD-L1 单抗，都必须具有最硬的循证医学证据来证明可比当前的标准治疗带来更显著的 OS 获益，可带来长期生存率的显著提升，以及长期使用的安全性。

这是肿瘤免疫「帝国」在国内继续高速，而且高质量扩张依赖之根本。

参考文献

1.Powles T et al., Maintenance avelumab   best supportive care(BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carci- noma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis. 2020 ASCO, Abstract LBA1

2. André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: the phase 3 KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, Abstract LBA4

3.www.merck.com

4.Ghandi L et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092.

5.Paz-Ares L et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 379:2040-51, 2018

6.Mok, T.S.K etal., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open label, controlled, phase 3 trial. Lancet, April 4th, 2019

7.www.bms.com

8.Rudin Charles, et al., KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC). 2020 ASCO, Abstract 9001

9.Cortes J et al., KEYNOTE-355:Randomized,double-blind,phaseIIIstudyofpembrolizumab  chemotherapy versus placebo   chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. 2020 ASCO, Abstract 1000

10. Kuruvilla J et al.,  KEYNOTE-204:Randomized,open-label,phaseIIIstudyofpembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). 2020 ASCO, Abstract 8005

11.Sun YR et al., TargetingHER2incombinationwithanti-PD-1andchemotherapyconfersa significant tumor shrinkage of gastric cancer:A multi-institutional phaseIb/II trial of first-line triplet regimen (pembrolizumab, trastuzumab, chemo- therapy) for HER2-positive advanced gastric cancer (AGC). 2020 ASCO, Abstract 3081

12.ZHU A et al., A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC), 2020 ASCO, Abstract 4519

13.Jae-Lyun Lee et al., First-line pembrolizumab (pembro) monotherapy in advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): Updated follow-up for KEYNOTE-427 cohort B. 2020 ASCO, Abstract 5034

14.Forde PM, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer, N Engl J Med 2018; 378(21):1976-1986,

15. Jabbour,SK, et al., Phase II study of pembrolizumab (pembro) plus platinum doublet chemo- therapy and radiotherapy as first-line therapy for unresectable, locally ad- vanced stage III NSCLC: KEYNOTE-799, 2020 ASCO, Abstract #9008

16.Antonia SJ et al.,  Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC, N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

17.详情请参考药品所属官方说明书.

编辑 | 锦程