在为大家介绍肿瘤相关最新研究进展的时候，奇点糕们常常会用到一个形容词：狡猾。
细数肿瘤在进展和转移过程中的各种发现，狡猾这个词一点都不为过。它们既能把免疫细胞搅得一团糟，失去抗肿瘤能力，还会提前谋划，在早期就把肿瘤细胞播散出去，顺便让这些细胞保持休眠状态，即使原发灶被消灭了，也能寻找机会醒来建立转移灶。
那么，不知道大家有没有思考过一个问题：这些被播散出去的肿瘤细胞是如何休眠和醒来的？
这个问题，在今天的《自然》杂志中得到了瑞士巴塞尔大学研究人员的解答。
他们以乳腺癌的肝脏转移模型为研究对象，发现，在肿瘤细胞休眠的微环境中，NK细胞通过干扰素-γ信号维持肿瘤细胞的休眠，而激活的肝星状细胞能够分泌趋化因子使NK细胞失能，休眠的肿瘤细胞就会苏醒了[1]。
也就是说，NK细胞和激活的肝星状细胞之间的相互作用是调节肿瘤细胞休眠与否的关键开关。
休眠肿瘤细胞何时醒来的不可测简直像不定时炸弹，对患者和研究人员都造成了很大的困扰。
为了搞清楚这个问题，在这次的研究中，研究人员利用乳腺癌自发转移的小鼠模型进行了研究。他们发现，小鼠的每个组织中都存在不同数量的播散的肿瘤细胞，而肝脏中的会优先发生休眠，基本是以单细胞或小细胞簇（＜10个细胞）的形式存在。
包含这些休眠肿瘤细胞的组织样本中，与宿主免疫防御和NK细胞的响应相关的基因表达增加。相比正经转移灶，这些组织样本中的NK细胞标记基因的转录水平明显更高。
由这个苗头，研究人员彻底地检查肝脏中的免疫细胞群，发现，和没有肿瘤的肝脏相比，包含休眠肿瘤细胞的肝脏中，无论是从数量还是占比上来说，NK细胞是唯一一个变多了的免疫细胞。
经典NK细胞和肝脏驻留NK细胞在转移灶形成的过程中都在减少，但只有后者在存在休眠肿瘤细胞的肝脏中略有增加。鉴于观察到的这一系列差异，研究人员猜测，NK细胞可能对肿瘤细胞的休眠和苏醒起着决定性的作用。
果不其然，利用抗体使NK细胞耗尽会导致多器官的休眠肿瘤细胞的苏醒和增多，尤其加速了肝转移的形成，而利用白介素-15（IL-15）扩大NK细胞储备则又大大减少了整体的转移负担，并且完全抑制了肝转移。
用NK细胞抗体（红）、IL-15和对照组（IgG和PBS）处理的小鼠存活时间的对比
NK细胞是如何做到的？
休眠肿瘤细胞的肝脏样本中，NK细胞与先天免疫和炎症相关的信号通路增强，包括肿瘤坏死因子和干扰素-γ，它们在NK细胞激活时表现突出，是已知的抑制肿瘤细胞生长的细胞因子[2]。
在这些细胞因子中，对干扰素-γ响应的分子在休眠肿瘤细胞中增加，体外模拟实验和小鼠实验均显示，干扰素-γ的存在显著增加了休眠肿瘤细胞的比例。这说明，NK细胞是通过干扰素-γ来使肿瘤细胞保持休眠状态的。
至此，问题已经解答一半了。那么，NK细胞会是经历了什么，才导致它们无法“催眠”肿瘤细胞了呢？
通过对转移灶的转录组数据进行分析，研究人员发现，编码激活的肝星状细胞的基因转录水平显著增加，激活的肝星状细胞（aHSC）是肝纤维化的主要驱动因子，而肝纤维化是一种典型的癌前病变[3]。
实验结果显示，aHSC的积累特异性地增加了肿瘤的肝转移，同时NK细胞的数量严重下降。即使没有休眠肿瘤细胞，aHSC也会破坏NK细胞介导的免疫响应。这两种情况下NK细胞的减少都是由于增殖的减少。
看起来，aHSC好像克NK细胞？考虑到HSC介导的旁分泌信号在肝脏生理学和疾病发展中的重要性[4]，研究人员猜测，aHSC可能是通过分泌因子抑制了NK细胞的增殖。
对分泌因子蛋白质组学的分析显示，趋化因子CXCL12显著增加，而NK细胞上有一类受体CXCR4，刚好是CXCL12的受体，他们确定，aHSC正是通过这一途径发挥了对NK细胞的抑制作用。
a：NK细胞通过IL-15维持肿瘤细胞的休眠
b：aHSC通过CXCL12-CXCR4轴抑制NK细胞增殖，唤醒肿瘤细胞
对乳腺癌患者转移灶和邻近的健康肝组织的活检样本的分析表明，aHSC在转移灶中大量积累，与NK细胞的水平呈负相关关系，验证了在小鼠模型中的发现。对肝转移的结直肠癌的已发表研究的基因表达的数据的分析也显示出了同样的关联，表明这种机制可能不局限于原发肿瘤的类型。
总的来说，这项研究揭示了NK细胞如何使播散的肿瘤细胞保持休眠，又是如何在aHSC的调控下失去控制权的。
不过，这其中也还有一些问题的答案还不确定，例如，在存在休眠肿瘤细胞的组织中，NK细胞积累和触发干扰素-γ产生的机制；以及CXCL12-CXCR4轴唤醒休眠肿瘤细胞的机制在多少种类型的肿瘤中存在。
目前，抑制CXCR4的药物正在开发中，未来，可能还会有其他靶向NK细胞的新疗法，它们是否有助于维持NK细胞对肿瘤细胞的催眠，延长患者的生存期是一个值得关注与讨论的问题。
参考资料：
[1] Correia, A.L., Guimaraes, J.C., Auf der Maur, P. et al. Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z
[2] Barrow A D, Edeling M A, Trifonov V, et al. Natural killer cells control tumor growth by sensing a growth factor[J]. Cell, 2018 , 172(3): 534-548. e19.
[3] Tsuchida T, Friedman S L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2017, 14(7): 397.
[4] Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2004, 5(10): 836-847.本文作者丨应雨妍
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