不想老，人类永恒的愿望。
科学家们在抗衰老上尝试的思路很多，我们之前写过热量限制、写过二甲双胍、写过换血，今天这项研究则提出了一个新的干预对象，血管！而且，说实话……效果是真的好啊！
今日，《科学》杂志发表的一项来自以色列科研团队的研究发现[1]，通过基因手段提升小鼠体内血管内皮生长因子（VEGF）水平，能够显著延长小鼠寿命，雄性小鼠延寿48%、雌性小鼠延寿39%！
而且令人兴奋的是，小鼠延长的完全是健康的寿命，它们各种器官和身体机能仍然“年轻”，生命晚期患肿瘤的几率也比正常情况低很多！
小鼠的多种组织和器官保持良好
为什么血管会和衰老扯上关系呢？
血管是机体所有器官共享的最大的细胞网络，我们体内的所有细胞都要依赖血管提供氧气和其他的血源性营养物质，清除废物，血管内皮细胞还会分泌一些机体必要的血管生成因子。
与其他的器官一样，血管也会经历衰老，并导致功能的下降。而这很可能会影响其他器官的的生理功能，由此诞生了“衰老的血管理论”。
早在17世纪，英国外科医生Thomas Sydenham就说过，“一个人的年龄和他的动脉一样衰老”。当然了，这个说法指的主要是包括主动脉在内的大动脉弹性下降，但实际上除了这些大血管，微血管的老化同样是导致机体衰老的重要原因。随着年龄的增长，各器官中微血管密度（MVD）逐渐降低，这个现象被称为微血管稀疏。
想要“操控”血管，就不能绕过血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF参与血管生成，在控制血管通透性、维持心血管活性等方面也发挥重要的作用。它对微血管密度的维持也是必不可少的。
之前的研究也表明，改善VEGF信号通路能够改善年龄导致诸多功能障碍，例如海马神经发生减少、肝脏再生减弱、骨骼肌运动能力下降等。
所以说，对VEGF的调控，是不是能够从整体上抵抗衰老呢？
研究者们开发了一种小鼠，这种小鼠肝脏产生的VEGF能够持续释放至体循环，使得外周组织整体VEGF水平升高。在整个成年期间，VEGF小鼠的VEGF水平大约为正常小鼠的2倍左右。对照组小鼠也做了转基因操作，避免基因位点修饰带来干扰。
当小鼠24个月大时进行检测，对照组小鼠的VEGF信号通路明显受损，但VEGF小鼠的VEGF通路功能就明显很正常；VEGF小鼠各组织中的微血管密度也保持得很好。
不过有趣的是，信号通路功能的下降并非是由于VEGF水平减少，而是一种“诱骗受体”sFlt1水平的升高。实验结果显示，sFlt1水平会在血浆中逐渐积累，小鼠1岁大的时候sFlt1水平已经是刚成年时的2倍了。
衰老小鼠各组织中的诱骗受体水平都有升高
接下来让我们看看这些VEGF小鼠的身体情况吧。
与对照组相比，VEGF小鼠的中位寿命和最大寿命都有所延长，中位寿命雄性小鼠延长了48.6%，雌性小鼠延长了39%。
而且更令人惊讶的是，从图中可以观察到，VEGF小鼠的生存曲线形状更接近矩形，而不是其他类似研究中更接近S形的曲线。这意味着，VEGF小鼠在接近最大寿命的时候，多数仍旧是比较健康的。
也就是说，VEGF小鼠延长的寿命，相当健康，质量非常之高啊。
VEGF小鼠寿命大幅度延长
一般来说，随着年龄的增长，机体代谢会更倾向于代谢脂质，对碳水化合物的氧化能力就会有所降低，不过在2岁的VEGF小鼠中，却没有类似的表现；同时，研究者还发现在对照组小鼠中存在更多的白色脂肪，而VEGF小鼠中还保持着典型的、激活的棕色脂肪。
接下来，研究者详细分析了小鼠的身体机能。
衰老通常伴随着内脏脂肪沉积增加和皮下脂肪减少，这两个过程都是不利于健康的。但在MRI下可以发现，2岁VEGF小鼠的内脏脂肪明显更少，皮肤切片也显示VEGF小鼠皮下脂肪细胞层数更多，说明皮下脂肪得到了保护。
VEGF小鼠内脏脂肪更少
研究者进一步检查了小鼠的肝脏。衰老的肝脏中会积累衰老的内皮细胞，但2岁的VEGF小鼠肝内衰老内皮细胞数量竟然只有6个月大的正常小鼠那么多。
VEGF小鼠的肌肉和骨骼也保持得很好。在肌肉功能测试实验中，32个月大的VEGF小鼠的表现，与16个月大的正常小鼠一致；使用CT检测小鼠的胫骨，发现24个月大的雌性VEGF小鼠骨量比对照组要高33%。
在衰老机体中常见炎症水平升高，对VEGF小鼠也不是问题。实验结果显示，24个月大的VEGF小鼠体内，C反应蛋白（CRP）水平与3个月大的对照组小鼠相当，其他一系列免疫相关标志物也有改善。
最后，与年龄相当的对照组小鼠相比，VEGF小鼠更少出现肿瘤病变。这可能与炎症的减少有关，不过具体的因果关系还需要实验验证。
VEGF小鼠更不容易患上肿瘤
简单来说，这个研究发现，随着年龄的增长，诱骗受体sFlt1的增加导致VEGF信号通路受损，并进一步导致微血管稀疏；微血管的缺陷造成组织灌注受损、氧合减少、线粒体受损和代谢改变。
因此，代谢比较活跃的器官和组织，例如脂肪、骨骼肌和肝脏功能逐渐受损，甚至存在显著的组织丧失。
通过基因手段保持循环中的VEGF水平能够维持衰老过程中的血管稳态，提供全面的衰老保护，减轻各种年龄相关疾病，例如年龄相关的体重增加、肝脂肪变性、骨质疏松、炎症和肿瘤。
这项研究使用的小鼠中位寿命只有22个月，在各种实验常用的小鼠品系中，算是比较短的，所以研究观察到的延长比例可能与其他相关研究并不具有可比性。不过光就数据来说，可以说目前在哺乳动物中取得的最大进展了。
另外，在这项研究中，VEGF水平的升高大约从小鼠8个月开始（相当于人类的40岁），研究者认为由此带来的抗衰老作用本质上是一种预防，是否能够用于逆转已经发生的衰老表型还有待研究。
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参考资料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/eabc8479
[2] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/490
本文作者 | 代丝雨
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