本文由首都医科大学附属北京儿童医院樊丽容翻译、沈颖审校，本文已经发表在《儿科学大查房》2014年第八期。
引言
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），曾被称为急性肾衰竭，以多种异常表现为特点，包括血肌酐和血尿素升高、电解质紊乱、酸中毒及水代谢障碍。既往认为相对微小的肾脏损害，可能显著影响发病率和死亡率，远期可能逐渐发展为相关慢性肾脏病。因此，术语“急性肾损伤”已取代“急性肾衰竭”，代表可能引起肾脏损伤的一组疾病谱。
定义
AKI的传统定义是，肾小球滤过率急性降低所致血肌酐升高。认识到以肌酐作为AKI标记物具有局限性这一点很重要，因为肾损伤发生后长达48 h血肌酐水平才会升高。尽管上述方法具有局限性，但是肌酐水平改变仍然是诊断AKI的金标准。为了更好地了解、描述和研究这种疾病谱，AKI的定义不断演变，旨在尽力捕捉肾功能微小病变的临床价值。除此之外，既往研究中所使用的定义差异很大，这种规范定义的缺乏使得AKI的理解有难度。上述情况导致儿科AKI定义分两套体系发展，但均主要基于肌酐、预计肌酐清除率或尿排出量的变化。第一定义是风险期、损伤期、衰竭期、丧失期、终末期肾病（risk， injury，failure，loss，and end-stage，RIFLE）定义，这是将相似的成人标准加以修改所得。第二定义是急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）定义，其依赖于血肌酐的增加。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）已修改成人AKIN和RIFLE定义，旨在使些微差异一致化。KDIGO是一个由各国专家组成的国际组织，这些专家根据循证系统综述，为患有各种肾脏疾病（包括AKI）的成人和儿童制定标准化的临床实践指南。在当前的实践和研究中，儿科RIFLE和修改的AKIN标准已经广泛用于定义儿童AKI（见表1）。
正常肾脏生理
为更好地理解AKI的病理生理学机制，很有必要掌握肾脏发育和正常肾脏生理的基础知识。肾脏在出生时尚不成熟，在出生后会继续发育。足月新生儿出生时即具有全部肾单位，但是其肾脏整体功能仅相当于成人肾小球滤过率的25%。健康儿童的肾功能呈进行性增加，2岁时可达到成人肾小球滤过率水平。新生儿应对肾血流量变化的代偿机制尚不成熟，不能充分浓缩尿液。肾血流协助推动许多生理过程，包括肾小球滤过、肾脏氧气输送，以及溶质和水分重吸收。肾血流量被激素和反射机制复杂联合调控。入球小动脉和出球小动脉各自控制肾入球及出球血流量。这些小动脉的收缩（肌源性反馈）和由球旁器（球管反馈）感知到的氯化钠浓度变化，促使一系列局部和全身激素分泌，以应对低肾血流量状态。当肾灌注降低时，为维持肾小球滤过和肾血流量，前列腺素（前列腺素E和I）、一氧化氮和缓激肽分泌，以刺激入球小动脉扩张。同时，交感神经激活、内皮素和肾素-血管紧张素系统激活引发出球小动脉反射性收缩，进而导致血管紧张素-Ⅱ的生成。这些机制共同作用以维持肾小球滤过和肾血流量。疾病状态和医疗干预可以干扰这些机制，对肾小球滤过产生负面影响。进一步讲，当压力高于正常范围时，一些代偿机制本身可以导致尿排出量降低，从而出现与AKI相关的临床表现。
在肾灌注压降低时，许多代偿机制也可促进水钠重吸收以增加细胞外容量。肾素-血管紧张素系统激活和血管紧张素Ⅱ（在近端小管激活）分泌可引起醛固酮（在远端小管激活）分泌增加，进而导致钠重吸收增加。交感神经高活性同样可促进钠重吸收。抗利尿激素可促使尿素和水分重吸收增加。不同病因所致AKI的尿电解质浓度差异和临床表现不同，可以用这些机制来解释。在新生儿中这些机制不成熟，这可以解释为什么新生儿AKI病因的诊断和评估异于年长儿童。
流行病学
AKI的流行特征在这些年逐步演变，这反映了研究中的患儿人群分布。在发展中国家，AKI最常见的病因依旧是血容量不足、感染和原发性肾病（溶血性尿毒综合征和肾小球肾炎）。在发达国家，血容量不足和原发性肾病是既往健康儿童发生AKI的重要原因。在发达国家的住院患儿中，特别是在三级治疗中心的患儿中，AKI的病因由原发性肾脏病变逐渐转变成继发性肾脏病变，后者在病因上通常是多因素的，并且在诊断和治疗方面是复杂的（例如心脏病、脓毒症和暴露于肾毒性药物）。尽管在流行病学方面存在这样的转变，但诊断AKI的常规方法仍是将潜在病因分为肾前性、肾性和肾后性AKI。
AKI的病理生理学
肾前性AKI
肾前性AKI是肾血流量减少所致的肾脏低灌注（见表2）。潜在的病理生理状态可能归因于有效循环血量减少，血管张力降低，心排出量降低或肾灌注降低。水分从肾脏丢失、水分从胃肠道丢失或大量出血均会直接导致血容量减少和肾灌注降低。血浆渗透压降低（肝病导致的低白蛋白状态、肾病综合征或蛋白丢失性肠病），或血管漏出液增加（全身炎症反应综合症或脓毒症），以上两者中任意一个引发的体液重新分布均会导致肾灌注相对不足。在一些危重症患儿中，全身血管扩张或血管张力不良引发肾脏低灌注，进而使许多疾病复杂化。最终，心排出量的整体下降（已有的心脏病或心肌炎）或血流阻力的增加（腹腔间隔室综合征或肾动脉狭窄）会导致灌注到肾的血量减少。实际上，既往健康的儿童发生有效循环血量减少常为单一病因所致，有慢性疾病史或住院患儿可能为多因素病程。
综上所述，肾血流量低可引发代偿机制，包括交感神经张力增加，肾素-血管紧张素系统激活，抗利尿激素释放和旁分泌活跃（前列腺素释放）。肾前性疾病状态下，为维持肾血流量和肾小球滤过，在局部产生的前列腺素作用下，入球小动脉扩张。所以，对血容量不足的儿童，应用非甾体抗炎药（例如布洛芬）会妨碍入球小动脉代偿性扩张，进而加剧AKI。与此同时，血管紧张素Ⅱ刺激出球小动脉收缩。血管紧张素转化酶抑制剂对代偿机制的干扰使患儿更易于发生肾前性AKI。肾素-血管紧张素系统激活和抗利尿激素释放分别引起钠和尿素重吸收增加。钠、尿素和水的重吸收可导致少尿和肾前性AKI特征性的尿检结果（见表3）。
当发生肾前性AKI时，应考虑新生儿这个特殊群体。新生儿的高体表面积质量比会使不显性失水增加，危重症新生儿应用热辐射器会加重失水程度。新生儿尿浓缩代偿机制尚不成熟（浓缩尿液能力差），这进一步增加了新生儿患肾前性AKI的风险。这种无法浓缩尿液的状态解释了为什么患有AKI的新生儿常为非少尿状态，而非少尿状态导致AKI的识别更加困难。
镰状细胞疾病患儿易于患肾前性AKI，这是因为镰状细胞疾病固有的许多病理生理机制可影响肾脏。
由于低氧浓度和高张力，肾髓质存在镰状细胞疾病的发生风险，故AKI患儿易伴发镰状细胞疾病。反复发生在肾髓质的细胞镰状病变可引发血管充血和近球肾单位直小管的丢失，进而导致慢性间质性纤维化和尿浓缩缺陷。在童年早期，频繁的尿浓缩障碍随着镰状细胞疾病的治愈是可以逆转的，但是随着时间推移会逐渐进展为慢性尿浓缩缺陷。
肾性AKI
肾性AKI是指直接的肾实质损害或功能不全。类型包括AKI相关的肾小管、间质、肾小球或血管的损害以及暴露于肾毒性物质（见表4）。
在三级治疗中心内，肾性AKI最常见的原因是，持续性低灌注后肾前性AKI转变为急性肾小管坏死（ATN）。肾区域内持续灌注不足后最易损伤的部位是近端肾小管第三部分（高能量需求）和髓质内髓襻升支粗段（髓质低氧张力）。持续性灌注不足所致损伤的程度为，从轻度肾小管损伤至细胞凋亡。随着细胞坏死发生，碎片会堆积在肾小管，进而阻塞小管液。肾小管功能不全和ATN的特征表现在少尿期并不明显，但在恢复期明显。
在既往健康的患儿中，肾小球和血管性原因所致的肾性AKI更加常见。当诊断肾小球肾炎时，临床表现和发病时间会提示原因，如孤立性肾小球肾炎（感染后肾小球肾炎）和全身性免疫复合物介导的累及肾脏的过程（系统性红斑狼疮）。肾性AKI的血管原因包括微血管病（溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜）和累及更大血管的系统性血管炎。
在接触一些有害物质后，例如某些药物，包括抗生素、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药（NSAID）和利尿药，急性间质性肾炎可能发生。首次接触经数周乃至数月后，再次接触3~5 d，相关症状和体征就会逐渐发展。除了引起间质性肾炎，药物接触还会导致AKI。接触肾毒性药物已逐渐成为肾性AKI的常见原因，尤其在住院患儿中。如前所述，NSAID和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂可抑制肾血管自我调节，进而导致AKI。其他与AKI发生相关的常见药物包括氨基糖苷类、两性霉素B、化疗药物（顺铂、异环磷酰胺和氨甲蝶呤），磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）。放射性造影剂是引起肾毒性AKI的主要原因；新的等渗剂型具有较小的肾毒性，但是仍然存在AKI发生风险。大量血细胞溶解或横纹肌溶解时所产生的内源性物质，例如肌球蛋白和血红蛋白，可阻塞小管和（或）直接产生毒性效应。
肾后性AKI
肾后性AKI由泌尿系阻塞引起。泌尿道梗阻的获得性原因包括局部肿物（肿瘤导致的双侧输尿管梗阻）、肾结石和膀胱内血块。
肾绞痛概念和早期AKI的识别
在AKI的研究和治疗中，肾绞痛概念的提出为一个重要的发展里程碑，肾绞痛用于描述AKI发生前的高风险状态。肾前状态早期识别被定义为在明显肾实质损伤（例如，ATN的发展）前AKI可逆转的一个阶段。进一步说，处于风险期的患儿可停用肾毒性药物或调整剂量，以阻止向肾性AKI发展。应用肾绞痛评分系统识别AKI高风险患儿是目前研究的热门领域。同时，为早期（通常在血肌酐升高前48 h）识别肾损伤（特别是危重患儿），及早行预防和干预措施，正在进行关于新型生物标记物（尿中性粒细胞白明胶酶相关脂质运载蛋白和尿肾损伤分子1）的研究。
AKI的诊断
对于AKI患儿，详细的问诊和体格检查极其重要。在之前几天进行尿排出量的定量观测可以为AKI的病因和严重程度提供信息，并可将AKI分为少尿型（定义为尿排出量<1 mL·kg-1·h-1）和非少尿型。肾前性、肾性和肾后性病因的全身评估是诊断AKI病因的关键。通常，对病史深入了解会获得肾前性AKI的原因或危险因素，包括循环血量降低（胃肠炎或出血），循环血量再分布（水肿状态、肾病综合征和脓毒症），或血流阻力增加（腹腔室间隔综合征和肾动脉狭窄）。对于既往健康的患儿，病史和体格检查会提示潜在的肾内原因（见表4），包括容量丢失、近期病毒感染或咽喉痛（可能伴发于急性肾小球肾炎）、皮疹、关节肿胀（提示系统性异常例如狼疮）、血尿或药物接触。对于疑似梗阻的新生儿，掌握完善的孕产史信息很重要。例如，胎儿期超声异常，包括膀胱扩大、肾积水或羊水减少，可能提示男胎后尿道瓣膜。当评估AKI时，知晓肾损伤后48 h肌酐会明显升高很重要，即应将损伤事件的发生再向前推2~3 d。因此，回顾在AKI指征明晰前48~72 h出现的低血压、缺氧、脓毒症、手术史、造影剂和药物接触使用史是重要的。
作为初次评估AKI的一部分，患儿应接受的检查项目包括电解质、血肌酐、尿检、尿钠、尿液尿素、尿肌酐和肾超声检查。通常，根据尿检结果可以鉴别肾前性AKI和肾性AKI（如ATN）。在典型的肾前性AKI化验结果中，尿分析结果正常，浓缩尿[渗透压>500 mOsm/kg（>500 mmol/kg）］，尿钠排泄率<1%（新生儿<2%），尿素排泄率<35%，尿钠<20 mEq/L（<20 mmol/L），及尿素与肌酐比值>20（见表3）。尿浓缩能力丧失主要见于ATN，可基于ATN特征性的尿检结果将其与肾前性AKI相鉴别（见表3）。基于尿分析和尿镜检结果可进行AKI类别诊断。显微镜下见颗粒管型提示ATN；红细胞管型提示肾小球肾炎。血尿检阳性而红细胞镜检阴性时，应警惕血红蛋白尿（溶血）或肌红蛋白尿（横纹肌溶解）可能。
血尿、蛋白尿和（或）红细胞管型出现时，应警惕肾小球肾炎可能。对于近期上呼吸道感染的患儿，医生应考虑感染后肾小球肾炎可能（通常2~3周前患咽炎或4~6周前发生皮肤感染），还应评估血清补体水平（C3水平低，C4水平正常）。对于近期上呼吸道感染合并尿检肉眼血尿的患儿，医生应考虑IgA肾病（补体水平正常）可能。与肾小球肾炎表现一致的尿检结果合并相应的系统性症状（例如红斑和关节炎）提示系统性红斑狼疮（C3和C4水平低）可能，此时需要进一步的抗体检测（抗核抗体和抗双链DNA抗体）。如果呼吸系统受累（咳嗽、胸部X线摄影检查见浸润影和咯血）合并活动性肾小球肾炎，肺肾综合征应被纳入考虑范围。这些综合征包括合并多血管炎的肉芽肿病[以前的韦氏肉芽肿病和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）]，显微镜下多血管炎（核周ANCA），嗜酸性肉芽肿（以前的变应性肉芽肿综合征和核周ANCA），以及肺出血-肾炎综合征（抗肾小球基底膜抗体）。在感染后肾小球肾炎的典型临床表现出现和实验室结果阳性的情况下，肾活检非必须检查项目，但为了确定诊断和指导残存肾小球肾炎的治疗，有必要进行肾活检。每一种肾小球肾炎均可能引起急进性肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎被定义为血尿素和血肌酐水平快速增高。在这种情况下，肾活检和治疗应当立即进行，因为未早期诊断则无法尽早治疗，未迅速干预治疗则会进展为不可逆的肾损伤。
目前，过敏性间质性肾炎的经典三联征——发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多并不常见，据观察，仅不到15%的患儿存在经典三联征。这应归因于常见有害物质随时代变迁而改变。疑似间质性肾炎患儿的情况是，尿沉渣检查通常未见红细胞管型但是可见白细胞管型。间质性肾炎的典型表现是尿沉渣检查可见尿嗜酸性粒细胞，尽管这并不普遍。间质性肾炎患儿常会出现不同程度的蛋白尿；NSAID相关性间质性肾炎可引起肾病性蛋白尿。应通过肾活检确诊间质性肾炎。
如果患儿有近期腹泻病史，血小板计数低，且合并有AKI的溶血性贫血，医师应考虑溶血性尿毒综合征可能。在适当条件下，外周血涂片检查见裂红细胞碎片时可确诊溶血性尿毒综合征。近年来，随着对非肠道感染（例如金黄色葡萄球菌或人免疫缺陷病毒）或补体调节因子（例如因子H或因子I）基因异常引起的非典型溶血性尿毒综合征认识的加深，高度警惕该病的可能性及专家会诊很有必要。
影像学检查在肾脏自身疾病的早期诊断中价值不高。根据肾超声测量的肾脏体积可估计疾病持续时间。较大肾脏可能提示炎症反应的急性病程。小于实际年龄的肾脏可能提示慢性病程。AKI发生时肾脏通常显示高回声，这是一项非特异性表现。如果怀疑肾动脉狭窄，应对肾血管系统进行多普勒分析，但如果评估结果为阴性，仍怀疑肾动脉狭窄，则应向儿科肾病学家咨询。在梗阻性肾疾病发生时，肾超声影像是证实肾积水的关键方法，其可以为梗阻部位的解剖定位提供线索。比如，双侧肾积水提示尿路下段梗阻。一旦梗阻被确诊，应立即解除梗阻。
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