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戈沙妥珠单抗具有哪些独特属性？答题闯关练习助您快速掌握！
戈沙妥珠单抗能受到如此大的青睐，与它的研发背景、独特的结构组成和作用机制、临床疗效以及应用前景密不可分。为了让更多医疗专业人士能对这款重磅创新药物有更加深入的了解，“医学界”推出了一款针对Trop-2 ADC的闯关游戏，现特对相关知识点先进行详细梳理，期待您闯关成功。
TNBC是指病理染色报告中，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体 2（ HER2）均呈现阴性的乳腺癌亚型，约占乳腺癌的15%。与侵袭性肿瘤生物学和不良预后相关，其死亡率高、易复发，对激素和靶向治疗都不敏感，全身标准治疗手段仍以化疗为主，属于目前乳腺癌治疗中最为棘手的一种亚型。
尽管近年来，靶向治疗、免疫治疗在晚期TNBC治疗领域取得了一些进展，但是其中靶向药物PARP抑制剂，仅针对携带胚系BRCA的晚期TNBC患者，治疗前还需要进行靶点检测。而大多数mTNBC患者接受免疫联合化疗的一线治疗后会发生疾病进展，后续标准治疗选择仅限于化疗。研究表明对于经治的mTNBC患者，标准化疗的缓解率较低，仅为10%-15%，无进展生存期（PFS）较短，仅为2-3个月。总的来说，在过去20年中，mTNBC患者的总生存期（OS）并没有显著变化，且后线治疗选择较为有限，亟需探索新的有效治疗方案[1,2]。
随着ADC药物在乳腺癌治疗领域的兴起，TNBC的治疗迎来了希望的曙光。戈沙妥珠单抗是全球首个被批准的靶向Trop-2的ADC，其中Trop-2靶抗原是一种跨膜糖蛋白，既在细胞膜表面表达，又可以内化单克隆抗体，在mTNBC中的表达也高达88%，而在正常组织中表达相对较低，是一种理想的ADC药物靶点[3]。
▌在药物组成上：
1.戈沙妥珠单抗采用了特异性靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体——hRS7。hRS7不仅与Trop-2的亲和力较强，而且免疫原性低、稳定性高、半衰期长。
2.采用可裂解的CL2A连接子，CL2A和SN-38之间的连接对特定pH条件敏感，在循环系统中不易水解，能降低严重的系统毒副作用。并且偶联方式为半胱氨酸偶联，即抗体的4个链间二硫键被还原后，最多会有8个巯基位点发生偶联反应，因而得到的ADC产物异质性小、均一性高。基于此，戈沙妥珠单抗的平均药物抗体比（DAR）可高达7.6，即单个抗体可以偶联近8个载药，能极大程度地提高肿瘤杀伤效应。
3.戈沙妥珠单抗采用拓扑异构酶I抑制剂——SN-38作为载药。SN-38是化疗药物伊立替康的活性代谢物，其活性是伊立替康的1000倍，在ADC药物采用的载药中属于中等毒性。并且与临床常用化疗药物以及采用微管蛋白抑制剂作为载药的ADC药物的肿瘤杀伤机制不同，能有效避免交叉耐药[3-7]。
戈沙妥珠单抗治疗mTNBC的临床疗效也得到了有力的验证。ASCENT是一项国际多中心、随机、对照、III期临床试验，研究纳入了529例先前接受≥2线（无上限）标准化疗方案[包含（新）辅助化疗后12个月内复发进展，并接受了一种针对转移性疾病治疗方案的mTNBC患者]，并且100%的患者既往接受过一种紫杉类药物治疗，随机分配至戈沙妥珠单抗组和单药化疗组（艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨）。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、安全性等。
结果表明，在无脑转移患者（468例）中，戈沙妥珠单抗相比单药化疗，能将中位PFS显著延长至5.6个月，疾病进展风险下降59%，且戈沙妥珠单抗为不同亚组的患者均带来了PFS获益；显著延长中位OS至12.1个月，死亡风险下降52%；且ORR高达35%，是化疗组的7倍；中位缓解持续时间（DoR）则长达6.3个月。总体疗效十分显著，能实现患者全面获益。且在安全性方面，戈沙妥珠单抗耐受性良好，因不良事件降低剂量和停止治疗的发生率较低，无治疗相关死亡病例，常见不良反应为骨髓抑制和腹泻，可控易管理[1]。
值得一提的是，戈沙妥珠单抗还在包括HR阳性转移性乳腺癌治疗领域积极探索，并且将治疗线数前移，在晚期一线及二线、早期乳腺癌治疗领域开展系列临床试验。此外，得益于强效的抗肿瘤效应，戈沙妥珠单抗不仅在乳腺癌治疗领域取得了令人称赞的成绩，在尿路上皮癌治疗领域同样表现卓越。
尿路上皮癌是一种起源于尿路上皮细胞的恶性肿瘤，好发于由尿道、膀胱、输尿管、肾盂等器官组成的泌尿系统。尿路上皮癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，转移性尿路上皮癌的5年生存率仅约为4.6%。尤其对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，亟需新的治疗方案[8,9]。而II期TROPHY-U-01 Cohort1试验[10]表明，戈沙妥珠单抗针对既往接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，中位PFS可长达5.4个月，中位OS长达10.5个月，ORR达27%，无疑为晚期尿路上皮癌患者带来了巨大的生存希望。基于此研究的突破，FDA加速批准戈沙妥珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者的三线及以上治疗。
通过阅读上述知识点，相信您对于Trop-2靶向ADC药物的相关概念有了一定程度的了解，那么快来闯关测试一下吧！
