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化疗、PARP抑制剂、免疫治疗、ADC、AKT抑制剂……
2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8-9日以线上、线下相结合的形式召开。作为国内乳腺癌诊疗领域的盛会，本届CSCO BC年会汇聚了众多国内乳腺癌权威专家，对2022 CSCO乳腺癌诊疗指南以及乳腺癌诊疗前沿新进展进行了详细解读。来自国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授以“三阴性乳腺癌晚期治疗现状与展望”为题，详细解读了目前关于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）解救治疗的最新动态。“医学界肿瘤频道”对袁芃教授的精彩汇报进行了详细梳理，以飨读者。袁芃教授指出，相比激素受体阳性（HR+）以及人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌患者，TNBC是一类预后更差的乳腺癌分型。正因如此，乳腺癌工作者亦在探索关于TNBC的潜在治疗靶点。目前，关于TNBC的临床治疗可分为以化疗、PARP抑制剂与免疫治疗药物为代表的“标准治疗”手段，以及以抗体药物偶联物(ADC)药物、AKT抑制剂与AR抑制剂为代表的“新型治疗”手段。纵览CSCO BC诊疗指南，化疗在TNBC诊疗中仍占据着举足轻重的地位。CBCSG006研究、GAP研究先后改变了指南中关于TNBC的临床治疗推荐。CBCSG006研究结果显示，顺铂联合吉西他滨（GP）方案作为转移性TNBC的一线治疗，其疗效优于紫杉醇联合吉西他滨（GT）方案，中位PFS延长了1.26个月[7.73（95% CI 6.16-9.30）个月 vs. 6.47（95% CI 5.76-7.18）个月，图1]。而GAP研究结果则显示，与GP方案相比，白蛋白紫杉醇联合顺铂（AP）方案可更进一步延长患者PFS（9.9个月 vs. 7.5个月，HR 0.66，95% CI 0.50-0.87，P=0.004，图2）。
除此之外，304研究、BG01-1312L研究数据亦提示艾立布林以及优替德隆联合卡培他滨成为晚期乳腺癌患者新的治疗选择。304研究显示，艾立布林相比长春瑞滨显著改善局部复发或转移性乳腺癌患者PFS（HR 0.80，95%CI 0.65-0.98，P=0.036，图3）。BG01-1312L研究结果显示，与卡培他滨相比，优替德隆联合卡培他滨可明显改善患者PFS（4.11个月 vs. 8.57个月）和总生存期（OS，15.7个月 vs. 20.9个月，图4、5）。数据显示，约20%的三阴性乳腺患者存在胚系BRCA突变，对于携带胚系BRCA突变的患者，PARP抑制剂可以诱导其发生细胞凋亡。因此PARP抑制剂对部分伴有胚系BRCA突变的三阴性乳腺患者展现出一定的治疗潜力，并得到了OlympiAD研究以及BROCADE3研究等多项研究证实（图6, 8）。OlympiAD研究显示，对于存在BRCA1/2胚系突变的HER2-乳腺患者，相比于化疗奥拉帕利可显著延长患者无进展生存期[中位PFS: 7.0个月 vs. 4.2个月；HR=0.58, 95 % CI（0.43, 0.80），P=0.0009]。而BROCADE3研究表明，与安慰剂联合化疗相比，Veliparib联合化疗可进一步改善患者PFS[中位PFS: 14.5个月 vs. 12.6个月; HR=0.705, 95% CI（0.566, 0.877）， P=0.002]。TBCRC 048奥拉帕利扩展研究探索了在存在同源修复相关的胚系或体系DDR途径基因突变的晚期乳腺癌患者中，除了胚系BRCA1/2突变，其它基因突变的患者使用单药奥拉帕利治疗的疗效，结果达到了主要终点（图7）。图6-8 TNBC PARP抑制剂治疗相关重点研究（向左滑动）
另外，由于部分TNBC患者，其PD-L1表达水平、肿瘤浸润T细胞水平较高，使得近年来“大火”的免疫治疗，在此类晚期TNBC的治疗中展现出了巨大潜力。Impassion 130研究显示，与安慰剂+白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除晚期TNBC，可显著提高ITT和PD-L1表达阳性患者的PFS，但OS获益未达到统计学显著差异（图9）。KEYNOTE-355研究显示出类似结果，提示帕博利珠单抗联合化疗可显著提升肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者PFS（9.7个月 vs. 5.6个月，HR 0.66，95%CI 0.50-0.88，图10）和OS（23.0个月 vs. 16.1个月，HR=0.73，95%CI 0.55-0.95，P=0.0093）。基于此，2022 CSCO BC诊疗指南分别将“白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂”以及“化疗联合PD-1抑制剂”列为对紫杉类敏感患者的Ⅱ、Ⅲ级推荐疗法。图9，10 TNBC免疫联合化疗相关重点研究（向左滑动）
当然，目前临床对于晚期TNBC免疫治疗，仍存在一些争议，例如Impassion 131研究便显示，阿替利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇治疗先前未接受过化疗且无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者，无论是在意向治疗（ITT）人群亦或是PD-L1表达阳性人群中，其PFS均无明显差异。正因存有争议，关于晚期TNBC的临床治疗才需相关工作者进一步探索研究。
虽然免疫治疗对于晚期TNBC的治疗尚有争议，但不可否认的是免疫治疗确实在对此类患者的治疗中展现出了巨大潜力。NIMBUS研究显示，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）的“双免”方案，对于高肿瘤突变负荷（TMB≥9mub/Mb）的患者，ORR可达16.7%（5/30）。除“双免”方案外，免疫治疗联合抗血管生成治疗、靶向治疗均展现出良好的潜力，可能成为未来晚期TNBC治疗研究方向之一（图11，12）。图11-12 TNBC双免联合治疗相关重点研究（向左滑动）
对于乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的新型药物治疗，ADC药物治疗可谓占据了“首屈一指”的地位。Trop-2 ADC类药物——Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）已经被纳入2022 CSCO BC诊疗指南，并得到了Ⅱ级推荐。
ASCENT研究显示，SG较化疗显著延长了mPFS（5.6个月 vs. 1.7个月），降低进展或死亡风险59%（HR= 0.41）；显著延长了mOS（12.1个月 vs. 6.7个月），降低总死亡风险52%（HR=0.48）（图13）。另外，在EVER-132-001研究中，SG亦显示出了对于中国TNBC患者优异疗效。该研究数据显示，经独立审评委员会（IRC）评估的ORR为38.8%，并未发现新的安全性信号（图14）。图13-16 TNBC ADC药物治疗相关重点研究（向左滑动）
除SG外，另一款Trop-2 ADC类药物Dato-DXd亦展现出了对于三阴性乳腺癌的应用潜力。TROPION-PanTumor01研究结果，在TNBC患者中，由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的ORR达到了34%（图15，16）。除了靶向Trop-2等靶点的ADC药物外，近几年，AKT抑制剂同样显示出了对于TNBC一定的治疗前景。LOTUS研究的分析结果显示，Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗TNBC可改善晚期TNBC患者PFS，尤其是对于PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者（图16）。不过令人遗憾的是，在IPATunity130研究中Ipatasertib联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的晚期TNBC不能改善PFS，没有统计学差异（图17）。图16-17TNBC ATK抑制剂治疗相关重点研究（向左滑动）
除了对于TNBC治疗方式的探索，临床对于TNBC的认知也有了长足的进步。对此，袁芃教授表示，目前临床对于TNBC异质性的认识已从基于靶点改变为基于分型。复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌诊疗团队，根据TNBC不同基因特征提出了“复旦分型”标准，将TNBC分为免疫调节型（IM）、腔面/雄激素受体型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES），在一定程度上改变了临床对于TNBC的治疗理念。FUTURE-C-PLUS研究显示，Famitinib联合卡瑞珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇一线治疗IM亚型晚期三阴性乳腺癌，在ITT人群中ORR高达81.3%（图18，19）。图18-19 FUTURE-C-PLUS研究设计与结果（向左滑动）
汇报最后，袁芃教授对晚期TNBC临床诊疗做出了如下总结与展望：- TNBC晚期治疗目前主要包括化疗、PARP抑制剂和免疫治疗等方案。
- 随着肿瘤机制的深入研究和新型药物技术的开发，新的药物研究及获批带来了治疗新曙光，尤其是ADC药物将改变TNBC晚期治疗格局。
- 需要探索的问题：疗效预测标志物？药物之间的联合模式？耐药机制？
本文首发：医学界肿瘤频道
