DRD（DNA repair deficiency），和另一个常见的词汇DDR（DNA damage repair），其实是相似的意思，指的都是DNA修复机制缺陷。
具有这类特征的肿瘤病人，对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感，同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。
为什么会这样呢？其背后的原理其实也很简单：
人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性，进化出一整套、十几个甚至是几十个基因（蛋白质）用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤；
另一方面，要从正常细胞变成癌细胞，一定要积累足够的致癌突变，既然是突变，从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变，这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。
那么，癌细胞为了自己的生存和发展，必然要想尽一切办法，尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能，否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变，都被修复了，就无法发生癌变了。
因此，在众多实体瘤中，DNA损伤修复机制的缺陷，是非常常见的，携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人，就是DRD（DDR）阳性的病人。
为何DRD（DDR）阳性的肿瘤病人，会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢？
PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制，从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制，当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候，癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡，必先使之疯狂”，本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织，又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂，就正式开启了疯狂突变的不归路。
同样道理，DRD（DDR）阳性的病人，容易累积更多的突变，从而有更高的肿瘤突变负荷（TMB），因此对免疫治疗更敏感。
上述这些理论分析和预测，近期也越来越得到临床数据的支持。近日，一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验，再一次证实了上述论断。
这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本，发现其中74人（30%）DRD阳性，其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验，随机分成2组，实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗，对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。
结果显示：卢卡帕尼维持治疗，让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍，从15.1周提高到了35.3周。
尿路上皮癌，并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤，也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌，但是经过改良后的DRD检测，阳性率依然达到了30%，并且有随机对照数据显示，这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。
无独有偶，近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验，同样得出了阳性的结果。
这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗：30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人，入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。
结果显示：31%的患者肿瘤明显缩小，63.3%的患者肿瘤得到了控制，疗效维持的中位时间是8.8个月，患者的中位总生存时间为14.2个月。
同样的联合治疗方案，在晚期难治性胃癌患者中，也有不俗的表现：31名患者入组，22.6%的患者肿瘤明显缩小，58.1%的患者肿瘤得到了控制。
最后说一点干货，到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢？
下面15个是比较公认的：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告，看看有没有中奖吧。
参考文献：
[1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405.
[2]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced/metastatic melanoma who have failed prior anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):193-203.
[3]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced gastric cancer. J Immunother Cancer. 2022 Jul;10(7):e005041.
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