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新型ADC药物向早期乳腺癌发起挑战，或可将疗效优势前移，为患者带来更多获益。
一年一度的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）已经于12月10日圆满落幕，作为乳腺癌领域最权威、最重要的国际盛会，2022年SABCS大会汇聚了一系列令人振奋的重磅临床研究成果。随着临床诊断技术的进步与诊断准确性的提升，早期乳腺癌的检出率大大提高，为患者接受更好的治疗创造了时机。另一方面，随着医学技术和药物研发的进步，早期乳腺癌从根治性手术为主的局部治疗，发展到结合分子分型的以手术为基础，包含放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等的综合治疗模式，为患者的治愈进一步奠定了治疗选择基础，尤其是近几年的研究热点ADC药物，在晚期乳腺癌领域疗效屡获突破之后，逐步战线前移，开启了早期乳腺癌的新探索。2022年SABCS大会上也发布了新型ADC药物在早期乳腺癌方面的新进展。我们有幸邀请到青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心王海波教授，对这些新进展成果进行剖析解读，以进一步启发思考，共探新知。
首次报道HR+/HER2低表达新辅助治疗新证据，为ADC药物在早期乳腺癌中的探索奠定基础
对于肿瘤较大的早期乳腺癌患者，从最初新辅助治疗缩瘤后保乳，到目前保乳整形手术的开展，可提高保乳手术的比例，而随着腔镜单孔微创技术的进步，腋窝切口行腔镜微创下保乳手术可避免乳房表面切口，使术后具有更美观效果。但如果希望患者身心的全面治愈，手术技术的提升是一方面，新辅助治疗的良好基础同样重要，而当下基于分子分型的精准治疗为患者带来了更具针对性的显著疗效。
HER2低表达乳腺癌（免疫组化1+或2+且FISH阴性）占全部乳腺癌的45%～65%，其中HR+比例高于阴性[1]。目前，以蒽环类药物-紫杉烷为基础的联合治疗是该类患者的标准新辅助治疗选择，但该治疗的病理学完全缓解率（pCR）较低（5%~8%）[2]，HER2低表达人群更低[3]，其放射学缓解率约为50%[2]。此外，该治疗与显著毒性相关，包括骨髓抑制、神经病变、心肌病和白血病风险增加[4]。新型ADC药物T-DXd因为既往在转移性乳腺癌方面的优势疗效，已由FDA批准用于HER2+或HER2低表达转移性乳腺癌患者的治疗。因此，对于其在早期乳腺癌（包括HER2低表达乳腺癌）新辅助治疗也开启了新的尝试， 2022年SABCS报告的TRIO-US B-12 TALENT研究提供了重要的循证医学证据[5]。
图1. TRIO-US B-12研究设计
TALENT（TRIO-US B-12）II期研究旨在评估T-DXd单药或T-DXd联合内分泌疗法新辅助治疗HR+/HER2低表达早期乳腺癌患者的临床疗效和安全性。研究纳入了既往未接受过治疗，癌灶为可手术的早期浸润性、非复发性病灶，分子亚型为HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），病灶＞2 cm的患者，共纳入58例患者，以1:1的比例随机分配接受T-DXd单药治疗（A组，n=29），或T-DXd联合芳香化酶抑制剂阿那曲唑治疗（B组, n=29）。根据最初治疗方案，入组患者共接受6个周期治疗。2022年2月试验治疗方案进行了修订，新入组患者及尚未接受手术的患者，治疗从6周期增加至8周期。此外，B组的患者（包括男性患者和绝经前/围绝经期女性患者）均接受了促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗。患者按HER2表达水平（IHC 1+或2+）和绝经状态（前或后）进行分层。在基线、第1周期的第17-21天和手术时采集肿瘤组织（图1）。主要研究终点为患者手术时的pCR率（ypT0/is ypTN0，残余肿瘤负荷指数，RCBi=0），次要终点包括：安全性、客观缓解率（ORR）、Ki67表达变化、探索性生物标志物分析（包括HER2表达）、健康相关生活质量（HRQoL）。
至数据截止日期，T-DXd单药组ORR为68%（17/25），T-DXd联合内分泌治疗组ORR为58%（14/24）。T-DXd单药组中1例（8%）为完全缓解（CR）、11例（60%）为部分缓解（PR）；联合组中2例（8%）为CR、10例（50%）为PR，此外联合组有1例（4%）患者发生疾病进展（PD）（图2）。
图2. 基线ORR变化
此外，无残余肿瘤负荷或残余肿瘤负荷较小者比例（RCB=0或1），两组均为 15%。T-DXd单药组（n=29）完成研究治疗并接受了手术的17例患者中，有1例患者达到pCR（即RCB-0级），2例患者达到RCB-1级（即可见少量病灶残留）；T-DXd联合组(n=29)完成研究治疗并接受了手术的16例患者中，有3例患者在治疗后达到RCB-1级（图3）。截至2022年11月25日，单药组和联合组分别有24%和31%患者手术结果未定。
图3. 残留肿瘤负荷情况
在HER2表达状态上，T-DXd治疗后49%（17/35）的患者 HER2 IHC 发生变化，其中大多数患者（88%）HER2 IHC表达降低（图4）。
图4. IHC基线变化
安全性方面，截至2022年11月25日，数据包含所有至少接受1次治疗参与者。两组患者≥3级治疗相关不良事件（AE）如低钾血症、腹泻、中性粒细胞减少、疲乏、头痛等发生率均不高于5.2%。仅5.2%的患者（n=3）因AE需要降低剂量。无3/4级肺炎、心肌病或神经病变发生。仅1例患者（1.7%）发生2级间质性肺病（ILD），在停止治疗11天后消退。两组治疗均安全可控，耐受性好（图5）。
图5. 不良反应情况
研究结果显示，T-DXd单药的客观缓解率、完全缓解率等结果与现有的芳香化酶抑制剂新辅助治疗HR+/HER2阴性乳腺癌的疗效数据相当，虽然目前该研究病理学完全缓解率和总体缓解率数据尚未成熟，但是现有的疗效和安全性数据显示，T-DXd方案新辅助治疗值得探索和期待。T-DXd加入内分泌治疗后疗效似乎并未进一步提升，或提示单药使用方案更具优势，但是由于样本量较小难以得出强有力的结论，仍需大规模研究进一步证实。另外，T-DXd治疗后肿瘤组织HER2表达减少同样值得关注，既往研究提示HER2低表达人群HER2表达不稳定，但该不稳定特征是否影响靶向药物，尤其是以HER2为靶点的T-DXd这类ADC药物的疗效是否会受到影响仍需要进一步的研究。T-DXd并非目前指南共识推荐的乳腺癌新辅助治疗方案，但该研究首次报告T-DXd新辅助治疗HR+/HER2低表达乳腺癌的结果，为将来进一步探索新型ADC药物在早期乳腺癌方面的应用初步奠定基础。
ADC药物用于早期乳腺癌术后辅助治疗，长期降低复发风险
约15%~20%浸润性早期HER2+乳腺癌[6]，相比HER2阴性乳腺癌，HER2+乳腺癌的复发率更高，I期HER2+乳腺癌的复发率达10%~30%[7,8]。随着乳腺癌辅助治疗方案的更新以及治疗效果的提升，术后辅助治疗在乳腺癌的治疗地位不断升高，而新辅助治疗结果往往作为“试金石”，为辅助治疗策略提供明确信息。研究提示，HER2阳性新辅助治疗后non-pCR患者复发风险更高[9]，而针对新辅助后non-pCR患者精准的强化辅助策略可有效改善预后[10]。KATHERINE研究证实了ADC药物T-DM1与曲妥珠单抗相比显著提高non-pCR患者3年iDFS，且无论患者手术时肿瘤大小、淋巴结状态，甚至是仅有少量残留病灶且淋巴结阴性患者均可获益[10]，为此，T-DM1被推荐为抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者辅助治疗的标准方案[11,12]。为了进一步拓宽T-DM1在辅助治疗方面的优势人群，ATEMPT Ⅱ期辅助治疗研究得以开展，旨在评估T-DM1单药辅助治疗在 I 期 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效和毒性，并对比标准方案紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH方案）作比较。初期结果已于2021年发布，结果显示，在整个研究人群中，T-DM1组的复发事件数较少，3 年 iDFS 率为97.8%，3年RFI率为99.2%[13]（图6）。
图6. ATEMPT研究3年iDFS 率和3年RFI率
2022年SABCS进一步公布了5年随访的结果[14]，与ATEMPT研究纳入的TH组相比，T-DM1组的5年iDFS率更高：97% vs. 91.1%，5年RFI率更高：98.3% vs. 93.2%，5年总生存（OS）率差异不显著：97.8% vs.97.9%，T-DM1组乳腺癌特异性生存率（BCSS）高达99.4%（图7）。但以上TH组数据都低于APT研究，可能与样本量差异有关。
图7. ATEMPT研究5年结局对比
为了进一步验证人群的复发风险情况，研究同时对受试者进行了HER2DX检测（147例T-DM1组，40例TH组）。HER2DX检测是一种监督学习算法，将肿瘤大小、淋巴结分期和跟踪免疫浸润、肿瘤细胞增殖、管腔分化和HER2扩增子表达等特征整合到一个模型中，进行预后风险评估[15]。以50为cut-off值，HER2DX低风险患者的5年RFI率显著提升（98.1% vs. 81.8%，HR 0.10 [0.02- 0.57]，p=0.01），5年iDFS率也比高风险患者高（96.3% vs. 81.8%，HR 0.20 [0.04-0.98]，p=0.05）。使用NanoString GeoMX数字空间分析器分析了13例复发病例数据和24例对照组数据，发现在病例和对照组之间，以及在原发肿瘤和复发病例之间有多种蛋白质的差异表达，NF1、CTLA4和CD20表达的上调可能与高复发风险相关（图8）。
图8. HER2DX检测分析结果 图9. GeoMX分析结果
2021公布的研究结果提示，1年T-DM1单药辅助治疗可显著提升3年iDFS 率，但在安全性方面与TH组无显著差异。2022年最新研究结果进一步证实，淋巴结阴性的HER2+乳腺癌患者使用T-DM1辅助治疗长期疗效佳。在复发风险方面，激素受体状态、肿瘤大小对预测复发风险无显著作用，而HER2DX检测结果在预测复发风险方面更具优势，但最佳cut-off值仍有待进一步研究进行探索。
ADC药物持续开拓早期乳腺癌的未来布局，展现巨大应用前景
除上述提到的研究之外，T-DXd在HER2+早期乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗方面均有探索性研究正在开展中。新辅助治疗方面，DESTINY-Breast11是一项探讨T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的III期研究，患者随机接受T-DXd单药治疗、T-DXd后序贯THP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类）治疗、ddAC-THP（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗，主要终点是pCR率，次要终点是DFS、iDFS、OS[16]，该研究旨在探索“去蒽环”乃至“无化疗”的抗HER2新辅助治疗方案的疗效。而在辅助治疗方面，针对高危早期HER2+乳腺癌的DESTINY-Breast05研究，纳入了新辅助治疗后没有达到pCR的高危HER2+乳腺癌，随机接受14个周期的T-DXd或T-DM1标准剂量辅助治疗，主要终点是研究者评估的iDFS，次要终点包括DFS、无远处复发间期（DRFI）、无骨转移间期（BMFI）、OS、安全性和耐受性等[17]，该研究旨在挑战由KATHERINE研究确定的T-DM1的强化辅助标准治疗地位，有望进一步改写HER2+早期乳腺癌治疗格局。而目前已被批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的戈沙妥珠单抗（SG）同样在早期TNBC领域进行了诸多探索。NeoSTAR研究结果显示29例接受4周期SG单药新辅助治疗pCR率为30%，证实了SG单药用于TNBC新辅助治疗具有良好的临床活性[18]，III期SASCIA研究则评估SG相比化疗辅助治疗高复发风险的早期TNBC，研究结果待揭晓[19]。期待随着更多研究结果的披露，最佳联合方案和理想用药周期的揭示，未来早期乳腺癌患者可有更多治疗选择，更多治愈可能。
ADC药物结合了化疗的高效性和靶向药的特异性，既克服了传统化疗毒性大、治疗窗窄的局限性，同时也大幅提高了靶向药物的抗肿瘤效果。乳腺癌的ADC药物治疗时代已然到来，以T-DXd、T-DM1、SG为代表的ADC药物，不断拓宽治疗领域，逐步覆盖不同分型、不同阶段的乳腺癌治疗，全面提升乳腺癌的治疗获益。相信未来随着研究的深入，ADC药物将进一步丰富乳腺癌的治疗选择，在为晚期乳腺癌带来更多生存获益的同时，也为早期乳腺癌患者带来新的治愈希望。
教授，博士生导师
青岛大学附属医院乳腺病医院院长
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员
参考文献
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