截止到今年，针对EGFR、VEGF、BRAF等靶点的药物已经获批于临床，但是，对于KRAS靶点的研究却始终没有进展。据统计，KRAS基因突变约在30~40%的结直肠癌中出现。
▲图源：创客贴
近日，美国FDA授予KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）突破性疗法认定（BTD），与EGFR抑制剂Cetuximab联用治疗肿瘤带有KRAS G12C突变的、曾接受过化疗与靶向VEGF抗体疗法并发生疾病进展的晚期结直肠癌患者。
▲图源：参考来源[1]
FDA授予突破性疗法认定主要是基于KRYSTAL-1试验中临床1b期队列的结果。在所有28位可评估的患者中，接受Krazati与Cetuximab的双靶向疗法后，客观缓解率达46%，疾病控制率达100%，中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。
除此之外，今年9月的《新英格兰医学杂志》中发表Krazati作为单药或与Cetuximab联用治疗结直肠癌的1/2期临床试验结果也显示，无论是Krazati单药治疗还是联合疗法都在结直肠癌治疗领域显现出突出的表现。目前Krazati联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。
Krazati（Adagrasib）是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂。2022年12月，美国FDA宣布加速批准KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）上市，用于治疗先前至少接受过一种全身性疗法的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为第二款用于肺癌的KRAS靶向药。
双靶向疗法引领结直肠癌的治疗
目前，已有多项研究证实，针对结直肠癌的双靶向疗法可以显著延长患者的生存期。
BRAF V600E双靶向疗法将缓解率提高10倍
2020年4月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准，将Braftovi（encorafenib）与Erbitux（西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者的治疗，成为首款BRAF V600E转移性结直肠癌患者的靶向疗法。同年，该联合疗法在日本和欧盟获批[2]。
▲图源：FDA
此次批准，基于全球、随机、开放标签III期BEACON CRC研究的结果。数据显示，与对照组相比，Braftovi+Erbitux的双靶向疗法组效果显著，总生存期显著延长（中位OS：8.4个月 vs 5.4个月）、死亡风险显著降低40%、缓解率提高10倍（20% vs 2%）。
除了Braftovi+Erbitux的双靶向疗法，VIC方案（维莫非尼＋西妥昔单抗＋伊立替康）用于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者效果也十分显著，疾病控制率高达65%（对照组仅为21%）[3]。
无需化疗，HER2双靶向疗法显著延长结直肠癌患者生存期
近日，HER2抑制剂Tukysa（tucatinib）联合曲妥珠单抗的双靶向疗法治疗转移性结直肠癌的临床数据公布，研究证实，双靶向疗法可以显著提高转移性结直肠癌的缓解率，延长生存期。
▲图源：参考来源[4]
MOUNTAINEER试验纳入了117名肿瘤表达HER2的转移性或无法进行手术切除的结直肠癌患者（均曾接受过标准疗法），分别采用Tukysa单药治疗或Tukysa+曲妥珠单抗的双靶向疗法。
研究结果显示，采用双靶向疗法效果显著，客观缓解率达到38.1%，中位缓解持续时间（DoR）为12.4个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期为24.1个月。
总而言之，双靶向疗法的出现为无数结直肠癌患者带来了新的希望，现如今即使是晚期结直肠癌患者，在合理治疗后也可以获得良好的预后。因此患者应保持积极的态度治疗，寻找权威的医院及医生诊治。
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