编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21～22日在广州举行。乳腺癌专场，北京大学人民医院王殊教授介绍了2023版CSCO BC指南新辅助治疗部分的更新情况。《肿瘤瞭望》特邀采访了王殊教授，请她就指南新辅助治疗部分更新情况及未来乳腺癌患者治疗的发展趋势进行了介绍。
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肿瘤瞭望：日前，2023版CSCO BC指南颁布，请您为我们介绍下各亚型乳腺癌新辅助治疗部分都发生了哪些重要变化？
王殊教授：新辅助治疗是乳腺癌患者治疗中非常重要的组成部分，2023版CSCO BC指南中，相关章节对几个亚型乳腺癌的新辅助治疗进行了调整。
曲帕双靶是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的基石。对于化疗药物的配伍，我们也进行了长时间的探索。紫杉与蒽环类药物的联合，在临床实践中应用较多，但也面临着较多挑战（如去蒽环等方案）。TCbHP是临床实践中应用最广泛的一种治疗方案，2023版CSCO BC指南中，仍是将其作为1A级推荐。
NeoSphere研究证实了TH基础上增加帕妥珠单抗可进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率。PEONY研究验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性，THP可以作为HER2阳性患者的新辅助治疗方案。但患者仅进行4个周期的新辅助化疗，治疗周期数偏少，患者新辅助治疗时长略显不足，6周期THP方案更能保证患者的足疗程治疗。因此，2023版CSCO BC指南HER2阳性乳腺癌新辅助治疗Ⅰ级推荐中，把THP×6作为2A及推荐，THP×4作为1B级推荐。
除了曲帕双靶外，对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，我们还会有其他的治疗选择。PHEDRA研究旨在探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的有效性和安全性。结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的tpCR率为41%，对照组仅为22%，在优效性检验中达到了统计学意义上的差距，证实了“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一大小分子联合的新辅助方案能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来获益。2023版CSCO BC指南中，TH+吡咯替尼也作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅱ级推荐被写进指南。
对于HER2阳性新辅助化疗之后的辅助治疗，2023版CSCO BC指南也进行了调整。既往我们认为新辅助化疗后未达pCR（non-pCR）患者，选用曲帕双靶进行辅助治疗是可行的。如今，随着T-DM1被纳入医保，可及性增强，对于术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗，且non-pCR的患者Ⅰ级推荐T-DM1证据由1B调整为1A；术前抗HER2治疗使用HP，且non-pCR的患者，Ⅰ级推荐T-DM1证据由1B调整为2A。
辅助治疗后是否需要用TKI进行强化，专家们并没有形成特别明确的共识。对于术前新辅助化疗后未达pCR，用曲帕双靶进行辅助治疗的高危的人群，后续用TKI进行强化治疗，专家们有较高的支持度；但用T-DM1进行辅助治疗后再用TKI进行强化治疗的专家共识度并不高，因此，临床实践中需要医生具体进行考量。
对于三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗，2023版CSCO BC指南基于当前的循证医学证据也进行了更新调整。KEYNOTE 522研究提示，对三阴性乳腺癌患者，新辅助治疗时在TP-AC基础上增加帕博利珠单抗可以显著提高患者pCR率，术后继续使用帕博利珠单抗可以进一步改善患者的EFS。因此，基于KEYNOTE-522研究，帕博利珠单抗获NMPA批准适应症；在2023版CSCO BC指南Ⅱ级推荐中，也新增TP+帕博利珠单抗方案。
对于新辅助治疗后三阴性乳腺癌患者的辅助治疗，2023版CSCO BC指南指出，应根据新辅助治疗后是否达pCR选择后续治疗，在足疗程的前提下，新辅助化疗如果未达pCR，根据CREATE-X研究结果，术后可予6～8周期的卡培他滨治疗。对于有BRCA突变的患者，在新辅助治疗后，也可考虑使用奥拉帕利治疗。
基于KEYNOTE-522研究结果及帕博利珠单抗获批适应症，仅在新辅助治疗中使用PD-1抑制剂的患者，辅助治疗才考虑使用PD-1抑制剂。新辅助治疗中已经使用PD-1抑制剂的三阴性乳腺癌患者，术后是否达pCR，术后都可以继续使用PD-1抑制剂满1年（1A），使用过程中应严格监测患者的不良反应。
02
肿瘤瞭望：KEYNOTE-522研究提示，对于TNBC患者，无论PD-L1表达状态如何，帕博利珠单抗联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用，较安慰剂能够提高生存获益。患者新辅助治疗pCR率的提高和EFS获益之间是否存在必然联系？您认为PD-L1是否为指导患者预后的有效生物标志物？
王殊教授：关于PD-L1表达与pCR之间的联系，从目前晚期的数据来看，无论是帕博利珠单抗还是其他的免疫抑制剂，似乎都与PD-L1表达有很明确的相关性。但是在早期新辅助的相关数据中，并没有看到明确的相关性。其实也很好理解，接受新辅助治疗的人群，都是一些初治的患者，其免疫系统没有受到化疗药物和其他药物的干扰。从传统意义上讲，所有治疗药物除了对肿瘤细胞的杀伤作用外，都可能起到免疫调节的作用。
在KEYNOTE-522研究中，无论是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，新辅助治疗后都得到了pCR率的提升。因此，我们也并没有看到PD-L1表达与pCR率之间特别明确的相关性。但在PD-L1高表达的患者中，似乎有更高的pCR率，但没有统计学差异。
关于pCR率的提升和远期预后的联系，在传统的化疗药物中确实是可以看到pCR率的提高和远期预后存在一定的相关性，达到pCR的人群与没有达到pCR的人群获益是不一致的。但是在KEYNOTE-522研究数据当中，pCR的提升程度与EFS的提升是基本一致的。我们也进行了相关思考，对于没有达到pCR的人群，辅助治疗继续使用帕博利珠单抗，反而有更好的生存获益。因此，我们推测不一定是那些达到pCR的人群有更好的生存获益，可能non-pCR的人群，经过前后的免疫治疗强化，反而会使其有更好的生存获益。但这种推测并没有特别强的循证医学证据做支撑。总体而言，KEYNOTE-522研究的阳性的结果对临床实践是非常有指导价值的，所以我们也不用过度纠结这一话题。
03
肿瘤瞭望：如今，免疫治疗在乳腺癌患者治疗中扮演着越来越重要的角色。您认为在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中，免疫治疗还可以与哪些治疗方案进行联合探索？
王殊教授：免疫治疗的加入可谓开创了乳腺癌患者治疗的先河。无论是内分泌治疗、靶向治疗还是化疗，都是追着肿瘤细胞进行治疗。而免疫抑制剂则是通过患者自身微环境的调节，激发机体对抗肿瘤的能力，所以从机制上来讲，它与既往传统的抗肿瘤药物可能并不完全一致。
从既往的数据中可以看出，加用免疫抑制剂在pCR率提升似乎上没有那么惊艳的效果，但可以为患者的远期生存带来获益，这也是我们对免疫治疗最大的期待。基于既往的研究数据，也让我们对将来的联合方案充满了期待。如对于BRCA突变的患者，是否可以用PARP抑制剂联合免疫抑制剂这种无化疗的方案进行治疗；如对于HR+晚期乳腺癌患者，有没有可能用CDK4/6抑制剂联合免疫抑制剂？此外，还有一些局部治疗手段（如放疗）是否可以和免疫抑制剂进行联合，都是值得我们进行探索的。目前，一些临床研究已经开始了相关探索，非常期待相关结果的公布。
王殊 教授
北京大学人民医院乳腺中心主任、医学博士
教授、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国医促会乳腺分会副主任委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
北京医师协会乳腺分会副主任委员
北京肿瘤学会乳腺专委会副主任委员
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
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