非小细胞肺癌的耐药性研究

大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC），而在NSCLC中最常见且有针对性的靶向药的就是靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。所以对EGFR突变肺癌在临床治疗出现耐药的机理研究显得非常重要。

一直以来关于癌症如何获得药物耐受和肿瘤对靶向治疗抗性的起源，科研者们一直存在着两种不同说法。

一部分研究者推测，可能在肿瘤中本来就存在着一群对某些药物耐受的癌细胞。在靶向药物治疗过程中，这些耐药细胞会相对增多，从而肿瘤对靶向药物产生抗性。另一部分研究人员认为，肿瘤中并没有预先存在对特定药物耐受的癌细胞，而是环境因素的诱导（药物压力等因素）、选择使癌症在压力下的'进化'出对药物的抗性。

关于这一癌症耐药起源的问题，最近有两篇论文有助于解决这一争论，分别报道了关于肺癌在临床药物治疗过程中，一些对药物耐受的癌细胞群在药物处理下都会获得对药物抗性；而其它对药物不耐受的癌细胞，在各类药物治疗中，它们都有潜力获得对药物耐受的能力。所以说， 癌症出现耐药的机理可以不完全依赖于肿瘤中存在耐药的癌细胞群。而肿瘤中存在一部分非耐药的癌细胞在药物治疗过程中具有一定的潜力'进化'出对一系列特异靶向药物产生抗性。这两篇文章具体讨论NSCLC细胞系PC9的表皮生长因子受体（EGFR）的突变（T790M）使得临床癌症治疗中出现对酪氨酸激酶抑制剂产生抗性的具体机理。

1. 非药物耐受肿瘤细胞同样具有对多种药物产生耐药的潜力

加州大学药物化学系的Steven J. Altschuler在Nature Communications杂志发表了一篇论文中提到，在传统肿瘤治疗一直侧重于消除迅速增长的癌细胞。但是越来越多的证据表明癌症患者体内肿瘤存在一群癌细胞在药物选择压力下，产生对药物耐受后能继续生存、增殖。一直以来，人们都怀疑癌症对药物耐受是由肿瘤中本来就存在对特异靶向药物具有抗性癌细胞群，这些细胞在药物压力下能生长、增殖从而使得肿瘤获得特定靶向药物耐受。

但是，很多科研者认为这不能解释为什么同一肿瘤能对多种靶向药物都产生抗性。

Steven J. Altschuler同他的小组采用大规模药物筛选和全基因测序手段。他们发现对厄洛替尼产生抗性的细胞具有对多种靶向药物耐受的能力。在不同的药物压力下，出现了多种药物耐受，其中也包括在肺癌临床治疗中发现的多种药物耐受一致的现象。

所以，他们提出肿瘤存在产生对多种药物耐受的潜力，而不仅仅是存在一些对特定药物耐受的癌细胞亚群。这可能是最可怕的结果，肿瘤可能在不同药物压力下，癌细胞可以通过一些分子机理从而获得对更多药物耐受。

2. 肿瘤细胞进化出对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐受

波士顿哈佛医学院的Jeffrey A Engelman带领他们小组在Nature Medicine杂志上发表一篇论文解释了临床治疗中肿瘤如何进化获得对EGFR抑制剂产生抗性。他们发现癌细胞存在两种方式进化成EGFR突变体T790M而获得对EGFR抑制剂抗性：一种是通过癌细胞预先存在EGFR T790M阳性突变，然后经过药物筛选而肿瘤获得抗性；另一种是癌细胞最初为EGFR T790M突变为阴性，但存在癌细胞对抑制剂药物耐受，这些细胞通过遗传进化，进而肿瘤获得药物抗性。

科研人员还从对EGFR抑制剂药物具有抗性的癌症患者身上分离培养了肿瘤细胞，在这些癌细胞上重复出同样的实验结果。Jeffrey A Engelman课题组认为：耐药癌细胞既可以是预先存在癌症患者肿瘤中；也可能是在药物治疗过程中，从对药物耐受的癌细胞群进化而来。

Erlotinib(厄洛替尼)诱导产生的多药耐药性和癌细胞进化为EGFR T790M突变体的途径