HIF-氧感知通路的研发机制与临床应用
HIF的前世今生
上世纪90年代,科学家发现能够增加EPO转录的蛋白——HIF及其与VHL基因突变之间的相关性,揭开决定人类和大多数哺乳动物生存不可或缺的一环。后续随着研究的深入,进一步发现脯氨酰羟化酶(PHD2)可调节HIF-α的羟化过程,而这个酶也成为HIF调控通路中的关键。2019年,发现了细胞如何感知和适应氧气变化机制的三位科学家获得诺贝尔生理学或医学奖。至此,开启肾性贫血治疗新篇章。
HIF是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子,是与人类和大多数哺乳动物的氧感应和氧调节有关的重要通路。HIF是由1个氧易感亚单位α(活性部分)和1个结构性亚单位β(惰性部分)组成的异二聚体细胞转录因子。α亚单位的活性与细胞内的氧分压密切相关。人体氧分压正常时,在HIF-PHD(低氧诱导因子脯氨酰羟化酶)的调解下,HIF-α被脯氨酰羟化,然后被pVHL识别并降解。因此生理状态下,人体内的活性HIF-α是处于低水平的。而在低氧环境中,PHD2失活,HIF-α降解被抑制,HIF-a进入细胞核并与HIF-b结合形成二聚体,进而调节细胞核中与缺氧代谢相关的靶基因的转录,引起一系列代谢反应,使细胞能够应对缺氧状态,恢复氧平衡,保持氧浓度;同时保护细胞免受损伤。可见,HIF水平受HIF-PHD的调控。
细胞是否缺氧取决于细胞供氧和耗氧之间的平衡是否被打破,当耗氧大于供氧时,细胞处于缺氧状态。于CKD患者而言,机体供氧减少的同时,耗氧也减少了,细胞不处于明显缺氧状态,因此不会激活HIF通路。而HIF-PHD抑制剂(HIF-PHI)——罗沙司他,可在氧分压正常情况下,可逆性抑制HIF-PHD活性,干扰HIF-α羟化,短暂抑制HIF-α降解,促进HIF靶基因表达。由此可见,与生理性低氧的诱导过程不同,HIF-PHI并不是在低氧状态下发挥作用的。
HIF-PHI多环节调控细胞缺氧的病理生理过程
HIF-PHI带来额外获益:血压和血脂改善趋势
CKD患者存在脂代谢障碍可使脂质沉积在肾脏细胞中,在治疗肾性贫血的过程中,医生们也发现当血EPO浓度明显升高时部分患者的血压会突然增高,导致患者血压波动。针对这些问题,目前的研究发现缺氧(低氧)情况下,HIF-1α参与调控3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶的降解,可减少胆固醇合成,调节脂质代谢,同时HIF-PHI可使EPO浓度在生理范围内升高,非但不会升高患者血压,还具有一定的降压作用。
Ⅲ期临床研究表明:罗沙司他可显著纠正Hb水平,且达标率高
综上,HIF和氧感应的重大科学突破为肾性贫血的治疗带来革命性的变化。而HIF-PHI由于能够综合调控促红细胞生成,从机制上即相比传统EPO药物具有明显优势,同时可带来额外获益。在我国率先上市的HIF-PHI口服药物罗沙司他具有快速吸收、人血浆蛋白结合度高等药代动力学优势,其临床作用也已经得到III期研究的证实:相对于传统EPO对Hb的改善作用更具优势,是肾性贫血治疗的优选。
1. Berchner-Pfannschmidt U et al. Eur Respir J. 2008 Jul;32(1):210-7.
2. 滕菲, 李雪梅. 中华肾脏病杂志 2017; 33 (1): 63-67
3. Sugahara M, et al. Kidney Int. 2017; 92(2): 306-312.
4. Locatelli F et al. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-199.
5. Nguyen AD et al. J BiolChem2007; 282: 27436–27446
6. Seeley TW et al. Send to Hypoxia (Auckl). 2017 Mar 10;5:1-9.
7. Beck J,et al. Int J Toxicol. 2017 Nov/Dec;36(6):427-439.
8. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1001
9. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1011
编辑丨中国医学论坛报 陈默
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