文章来源：国家卫健委发布相关肿瘤诊疗规范（2018 版）。
引 言
甲状腺癌（Thyroid Cancer）是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。上期我们推送了甲状腺癌诊疗规范的诊断与外科治疗部分，本期将为大家呈现该指南最后部分——甲状腺癌诊疗规范的治疗与随访。
分化型甲状腺癌的 131I 治疗
1、DTC 术后死亡危险分层及复发危险分层
2009 年 ATA 指南首次提出复发风险分层的概念，并于《2015ATA 指南》进行了更新。该复发风险分层以术中病理特征如病灶残留程度、肿瘤大小、病理亚型、包膜侵犯、血管侵犯程度、淋巴结转移特征、分子病理特征及术后刺激性 Tg（sTg）水平和 131I 治疗后全身显像（Rx-WBS）等权重因素将患者的复发风险分为低、中、高危 3 层。利用这一分层系统指导是否对 DTC 患者进行 131I 治疗。
低风险分层
PTC：符合以下全部。
1.无远处转移。
2.所有肉眼所见肿瘤均被彻底切除。
3.肿瘤未侵犯周围组织。
4.肿瘤不是侵袭性的组织学亚型及未侵犯血管。
5.若行 131I 治疗后全身显像，未见甲状腺床外摄碘转移灶显影。
6.合并少量淋巴结转移（如 cN0，但是病理检査发现 ≤ 5 枚微小转移淋巴结，即转移灶最大直径均 ≤ 0.2 cm）。
7.甲状腺内的滤泡亚型甲状腺乳头状癌；甲状腺内的分化型甲状腺滤泡癌合并被膜侵犯及伴或不伴轻微血管侵犯（< 4="" 处）；甲状腺内微小乳头状癌不论是否多灶、是否伴有="">BRAFV600E 突变阳性，都属于低风险分层。
中风险分层
符合以下任 1 项。
1.镜下见肿瘤侵犯甲状腺外软组织。
2.侵袭性组织学表现（如高细胞、靴钉样、柱状细胞癌等）。
3.伴血管侵犯的甲状腺乳头状癌。
4.若行 131I 治疗后全身显像，可见颈部摄碘转移灶显影。
5.淋巴结转移（cN1，病理检査发现＞5 枚转移淋巴结，转移灶最大直径均<3>
6.BRAFV600E 突变阳性的甲状腺腺内乳头状癌（直径 1～4 cm）。
7.BRAFV600E 突变阳性的多灶的甲状腺微小癌合并腺外浸润。
高风险分层
符合以下任 1 项。
1.明显的腺外浸润。
2.癌肿未完整切除。
3.证实存在远处转移。
4.术后高 Tg 水平提示远处转移者。
5.合并较大淋巴结转移（任何淋巴结转移灶直径 ≥ 3 cm）。
6.甲状腺滤泡癌广泛侵犯血管（>4 处血管侵犯）。
2、131I 治疗指征
1.《2015ATA 指南》对高危复发危险分层患者强烈推荐 131I 治疗。
2. 对中危分层患者可考虑 131I 治疗，但其中有镜下甲状腺外侵犯但癌灶较小或淋巴结转移个数少、受累直径小且不伴高侵袭性组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危患者经 131I 治疗后未能改善总体预后，可不行 131I 治疗。
3. 对低危分层患者，不推荐行 131I 治疗。
4.《2015ATA 指南》对低危人群中淋巴结受累 ≤ 5 个（无节外侵犯、累及＜0.2 cm）者，已不再推荐行 131I 治疗。但若从便于通过监测血清 Tg 水平及 131I 全身显像后续随访的角度来看，可行 131I 清甲治疗。
3、131I 治疗禁忌证
1. 妊娠期或哺乳期妇女
2. 计划 6 个月内妊娠者。
4、131I 清甲治疗剂量
1. 推荐采用 30mCi 进行中、低危患者的清甲治疗。
2. 对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型（高细胞型、柱状细胞型等）但无远处转移的中、高危患者，推荐 131I 辅助治疗剂量为 150mCi。
3. 对于甲状腺未近全切术后，需要清灶治疗的患者，考虑使用较高剂量的 131I。
4. 颈部残留手术未切除的 DTC 组织、伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术的、全甲状腺切除术后不明原因血清 Tg 尤其是刺激性 Tg 水平升高者，清甲治疗同时应兼顾清灶治疗，131I 剂量为 100～200mCi。对于青少年、育龄妇女、高龄患者和肾脏功能轻中度受损的患者，可酌情减少 131I 剂量。
5、TSH 抑制治疗的目标
1. 对于高危患者，初始 TSH 应控制在<0.1>
2. 对于中危患者，初始 TSH 应控制在 0.1～0.5 mU/L。
3. 对于未检出血清 Tg 的低危患者，不论是否已行 131I 清甲治疗，TSH 应控制在 0.5～2 mU/L。
4. 对于已行 131I 清甲治疗并且低水平 Tg 的低危患者，或未行 131I 清甲治疗、Tg 水平稍高的低危患者，TSH 应控制在 0.1～0.5 mU/L。
5. 对于腺叶切除患者，TSH 应控制在 0.5～2 mU/L。
6. 对于影像学疗效不满意（SIR）的患者，在没有特殊禁忌证的情况下，TSH 应无限期控制在< 0.1="">
7. 对于血清学疗效不满意（BIR）的患者，根据初始 ATA 危险分层、Tg 水平、Tg 变化趋势以及 TSH 抑制治疗的不良反应，应控制 TSH 在 0.1～0.5 mU/L。
8. 对于初始评为高危，但治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不明确的患者，TSH 控制在 0.1～0.5 mU/L 最多 5 年，并随后降低 TSH 抑制程度。
9. 对于治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不明确的患者，特别是复发危险为低危者，TSH 控制在 0.5～2 mU/L。
10. 对于未行 131I 清甲治疗或辅助治疗并且为疗效满意或疗效不明确的患者，满足颈部超声阴性，抑制性 Tg 较低或未检出，并且 Tg 或 TgAb 未呈增高趋势，TSH 控制在 0.5～2 mU/L。
6、局部或远处转移患者的应用 131I
清灶治疗的原则
1. 对于无法手术切除的摄碘病灶推荐 131I 治疗。最大耐受剂量上限为 150mCi。
2. 对于肺转移的治疗，病灶仍摄取碘并出现临床有效，每隔 6～12 个月再次施行治疗。经验性治疗剂量推荐为 100～200mCi，对于 70 岁以上患者的剂量为 100～150mCi。
3. 对于骨转移灶，剂量为 100～200mCi。
4. 中枢神经系统转移都应当首先考虑外科手术或立体定向外照射。
7、Tg 阳性 131I 全身扫描阴性患者的治疗原则
1. 对于停服 L-T4 所致的 sTg<10ng l="" 或应用="" rhtsh="" 所致的=""><5 ng/ml="" 的患者，续行="" tsh="" 抑制治疗，并密切随访，但若血清="" tg="">131I 经验性治疗。
2. 对于停服 L-T4 所致的 sTg>10ng/ml 或应用 rhTSH 所致的 sTg＞5ng/ml，Tg 或 TgAb 水平持续升高，并且颈部、胸部影像学、18F-FDG PET-CT 阴性的患者，可行 131I 经验性治疗，剂量 100～200mCi。但若 Rx-WBS 仍为阴性，则将其归为碘难治性 DTC 的范畴，需终止 131I 治疗。
甲状腺癌的放射治疗
甲状腺癌对放射治疗敏感性差，单纯放射治疗对甲状腺癌的治疗并无好处，外照射放疗仅在很小一部分患者中使用。放射治疗原则上应配合手术使用，主要为术后放射治疗。
具体实施应根据手术切除情况、病理类型、病变范围、年龄等因素而定。
1. 对恶性程度较低的癌如分化好的乳头状癌或滤泡癌仅在无法再次手术切除时才考虑介入。
2. 当肿瘤累及较重要的部位如气管壁、气管食管沟、喉、动脉壁或静脉内有瘤栓等而手术又无法切除干净，且 131I 治疗又因残存较大无明显效果时才可考虑术后放射治疗。
3. 对年轻患者，病理类型一般分化较好，即使出现复发转移也可带瘤长期存活，且 131I 治疗和再次手术都为有效的治疗手段，应慎用外照射。
4. 对分化差的癌或未分化癌，如手术后有残留或广泛淋巴结转移，应及时给予大范围的术后放射治疗，以尽可能地降低局部复发率，改善预后。
1、放射治疗指征
高分化的乳头状腺癌和滤泡状腺癌
目前国际上广泛采取的外照射的指征见图 1。
图1 DTC 的放疗指征
中国医学科学院肿瘤医院放疗科外照射的指征包括：①肿瘤肉眼残存明显而且不能手术切除，单纯依靠放射性核素治疗不能控制者；②术后残存或复发病灶不吸碘者。
髓样癌
外照射治疗：对手术不能全切，或是复发的患者，是否应该进行外照射尚缺乏有力的证据，但是通常认为外照射有助于这些患者的局部控制。
髓样癌的外照射指征见图 2。
图2 髓样癌的放疗指征
未分化癌（ATC）
综合治疗是主要的治疗方式，而且要根据患者的具体情况，进行个体化的治疗。
外照射治疗：放疗可作为术前、术后综合治疗的一部分发挥作用。也可以采用单纯放疗，可行高剂量放疗（推荐剂量高达 60 Gy）
甲状腺癌远处转移病灶姑息放疗
甲状腺癌出现远处转移病灶如肺、肝、骨、脑且伴有临床症状，可以考虑手术/RAI 联合 EBRT/SBRT，以减轻症状，减缓肿瘤进展。
2、外照射技术
放疗前应详细检查以明确肿瘤的具体情况，为靶区的制定作准备
1.对出现声嘶、吞咽困难、喘鸣者表明肿瘤已侵出甲状腺体范围而达喉返神经、食管、气管等。
2.颈部详细检查有无肿大淋巴结以确定有无区域性淋巴结转移。
3.间接喉镜检查以明确有无声带麻痹而肯定是否有喉返神经受侵。
4.颈部超声、CT 可用于明确肿瘤具体侵犯范围及颈部淋巴结肿大情况；X 线胸片，腹部超声、骨扫描应常规检查以除外远处转移的可能。
5.术后放疗者应详细了解手术情况、术后有无残留及术后病理结果。
照射剂量
甲状腺外照射剂量通常分为大分割方案和常规分割放疗方案。按常规剂量分割方式：分次剂量 200cGy，每日 1 次，每周 5 次，大野照射 5000cGy，然后缩野针对残留区加量至 6000～7000cGy，注意脊髓量勿超过耐受量。美国头颈学会（American Head and Neck Society，AHNS）的治疗剂量指南：对于有肉眼残留的病灶，通常给予 70 Gy，对于镜下残留或者肿瘤经手术剔除的区域 66 Gy，高危微小病灶残留区域（包括甲状腺床、气管食管沟、Ⅵ区淋巴结引流区）60 Gy，低危为小病灶区域（包括未受侵的Ⅲ～Ⅴ区、上纵隔淋巴结）54～56 Gy。
部分研究显示对于分化型甲状腺癌，可采用大分割方式，单次剂量 2.5～3.0 Gy，可以获得更好的局部控制。这个结论尚需进一步的研究证实。
外照射的并发症
急性并发症：1～2 度的反应较常见，约在 80% 以上，包括咽炎、黏膜炎、口干、味觉改变、吞咽困难、吞咽疼痛、放射性皮炎等。3 度以上的反应少见，咽炎的发生率最高（＜10%），其余反应＜5% 。
晚期并发症：包括皮肤肌肉纤维化，食管气管狭窄，咽部狭窄导致吞咽困难，颈内动脉硬化，第二原发癌等。
甲状腺癌的全身治疗
内科治疗对部分放射性碘治疗不敏感并出现远处转移患者和甲状腺未分化癌有效。化疗对分化型甲状腺癌疗效差，靶向治疗更为重要；而对甲状腺未分化癌主要的内科治疗是化疗。
1、分子靶向治疗
分化型甲状腺癌存在血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的高表达和诸如 RET 异位、BRAFV600E 突变、RAS 点突变等变异。作用于这些靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，并使部分患者的肿瘤缩小。
对于进展较迅速，有症状的晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡状癌和 Hürthle 细胞癌）患者，可考虑使用多激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼在我国获批的适应证是：局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性（RAI）分化型甲状腺癌。
对于进展较迅速，有症状的晚期甲状腺髓样癌患者，国外指南推荐 vandetanib 和 cabozantinib。
2、化学治疗
对于ⅣA 期和ⅣB 期甲状腺未分化癌，可考虑在放疗基础上加用化疗。化疗可以与放疗同步使用，也可在放疗后辅助性给予。使用的药物包括紫杉类、蒽环类和铂类，具体方案见表 1。同步化放疗时，化疗方案推荐采用每周方案。
表1 用于ⅣA 期和ⅣB 期甲状腺癌未分化癌辅助化疗或同步化放疗的化疗方案
对于ⅣC 期甲状腺未分化癌，可考虑给予全身化疗。推荐用于ⅣC 期甲状腺未分化癌的方案包括紫杉醇联合铂类、多西紫杉醇联合多柔比星、紫杉醇单药、多柔比星单药。具体方案见表 2。
表2 用于 IVC 期甲状腺未分化癌的化疗方案
甲状腺癌的中医中药治疗
甲状腺癌在中医学中属瘿瘤范畴，现代研究结合古代医家对本病的认识，都认为情志因素是本病发病的主要原因，此外还与虚、痰、瘀、热、毒、饮食关系密切，临床常见虚实兼杂，多因素相杂共同致病。
1、辨证论治
目前，中医在治疗甲状腺癌方面一是配合手术、化疗、放疗，减轻化疗、放疗以及术后的负荷，在减轻不良反应、提高体力、改善食欲、抑制肿瘤发展、控制病情等方面起到辅助治疗及终末期支持治疗作用；二是作为不接受手术和放化疗患者的主要治疗手段。
适应人群：围手术期、放化疗、靶向治疗期间、治疗后恢复期及晚期患者。
治疗方法：口服汤药，中药制剂，中成药，其他中医疗法（外敷、针灸等）。
2、治疗方案
正气亏虚
常见于先天身体虚弱或手术、放化疗后损伤正气。
代表方剂：八珍汤、当归补血汤、十全大补汤、补中益气汤加减。
阴虚火旺
常见于放疗后或素体不足。
代表方剂：知柏地黄丸加减。
肝肾不足
常见于放化疗后骨髓抑制或素体不足。
代表方剂：六味地黄丸加减。
肝郁气滞
代表方剂：海藻玉壶汤或半夏厚朴汤加减。
寒痰凝滞
代表方剂：阳和汤合半夏消瘰丸加减。
毒瘀互结
代表方剂：西黄丸或小金丹加减。
甲状腺癌多学科综合治疗模式和随访
1、甲状腺癌的多学科综合治疗模式
甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）预后良好，死亡率较低，有较长的生存期。一般需要多学科规范化的综合诊治过程，包括外科、病理科、影像诊断科、核医学科、放疗科、内分泌科、肿瘤内科等，针对不同的患者或者同一患者的不同治疗阶段应实施个体化精准治疗。
甲状腺癌的治疗、随访过程中应以外科为主导。根据患者不同病情与核医学科、内分泌科、放疗科、肿瘤内科等共同协商制订个体化的综合治疗方案。
1. 对于低危分化型甲状腺癌患者，外科手术+术后的外源性甲状腺素的替代治疗或 TSH 抑制治疗即可。
2. 对于远处转移高危分化型甲状腺癌患者，外科手术+术后 131I 治疗+术后 TSH 抑制治疗是主要的综合治疗模式。
3. 对于不可手术切除的局部病灶，可以考虑局部射频消融或外照射。
4. 甲状腺髓样癌的治疗应以外科治疗为主，不需要 TSH 抑制治疗，但需要甲状腺素补充治疗。
5. 对于甲状腺未分化癌，如果无远处转移和气道梗阻，可首选外照射+手术/手术+外照射。外科的作用主要是解除气道梗阻（气管切开），在条件许可的情况尽量切除肿瘤。
2、甲状腺癌的术后随访
对甲状腺癌患者进行长期随访的目的在于：
① 对临床治愈者进行监控，以便早期发现复发肿瘤和转移；
② 对 DTC 复发或带瘤生存者，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案；
③ 监控 TSH 抑制治疗的效果；
④ 对 DTC 患者的某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）病情进行动态观察。
1. 分化型甲状腺癌（DTC）术后需要给予外源性甲状腺素抑制治疗。根据术后复发危险度决定 TSH 抑制治疗的程度。每次调整口服外源性甲状腺素的剂量后，4～6 周随访复查甲状腺功能，待达到理想的平衡点后可酌情延长随访间隔，3～6 个月复查 1 次，如有不适可随时检测甲状腺功能。
2. 对已清除全部甲状腺（手术和 131I 清甲后）的 DTC 患者，应定期检测血清 Tg 水平，建议采用同种检测试剂。对血清 Tg 的长期随访从 131I 清甲治疗后 6 个月起开始，此时检测基础 Tg（TSH 抑制状态下）或 TSH 刺激后（TSH >30mU/L）的 Tg。131I 治疗后 12 个月，复查测定 TSH 刺激后的 Tg。随后，每 6～12 个月复查基础 Tg。复发危险度中、高危者可在清甲治疗后 3 年内复查 TSH 刺激后的 Tg。
3. DTC 随访期间应定期进行颈部超声检查，评估甲状腺床和颈部中央区、侧颈部的淋巴结状态。术后首次超声检查建议为：高危患者术后 3 个月，中、低危患者术后 6 个月。如发现可疑病灶，检查间隔可酌情缩短。对可疑淋巴结可行超声引导下穿刺活检和/或穿刺针冲洗液的 Tg 检测。
4. DTC 患者在手术和 131I 清甲治疗后，可根据复发危险度，在随访中选择性应用 Dx-WBS。
① 中低危复发风险度的 DTC 患者如 Dx-WBS 未提示甲状腺床以外的 131I 摄取，并且随访中颈部超声无异常、基础血清 Tg 水平（TSH 抑制状态下）不高，无需进行 Dx-WBS。
② 中高危复发危险度的 DTC 患者，长期随访中应用 Dx-WBS 对发现肿瘤病灶可能有价值，建议检查间隔 6～12 个月。如果患者在随访中发现 Tg 水平逐渐升高，或者疑有 DTC 复发，可行 Dx-WBS 检查。
5. CT 和 MRI 不是 DTC 随访中的常规检查项目。在下述情况时应行颈胸部 CT 或 MRI 检查：
① 淋巴结复发广泛，彩超无法准确描述范围；
② 转移病灶可能侵及上呼吸消化道，需要进一步评估受侵范围；
③ 高危患者中血清 Tg 水平增高（>10ng/ml）或者 TgAb 升高。而 Dx -WBS 阴性时如可能进行后续 131I 治疗，检查时应避免使用含碘对比剂。若行含碘对比剂的增强扫描，建议在扫描后 4～8 周行 131I 治疗。
6. 目前不推荐在 DTC 随访中常规使用 18F-FDG PET 显像，但在下述情况下可考虑使用
① 血清 Tg 水平增高（>10ng/ml）而 Dx-WBS 阴性时，协助寻找和定位病灶。
② 对病灶不摄碘者，评估和监测病情。
③ 对侵袭性或转移性 DTC 者，评估和监测病情。
7. DTC 的长期随访还应纳入以下内容
① 131I 治疗的长期安全性：包括对继发性肿瘤、生殖系统的影响。但应避免过度筛查和检查。
② TSH 抑制治疗的效果：包括 TSH 抑制治疗是否达标、治疗的不良反应等。
③ DTC 患者的伴发疾病：由于某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的临床紧要性可能高于 DTC 本身，所以长期随访中也要对上述伴发疾病的病情进行动态观察。
3、发现 DTC 复发或转移后的处理
局部区域复发或转移可发生于甲状腺残留组织、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等。针对复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为：手术切除（可能通过手术治愈者首选手术治疗）、131I 治疗（病灶可以摄碘者）、外照射治疗、TSH 抑制治疗情况下观察（肿瘤无进展或进展较慢，并且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、化学治疗和新型靶向药物治疗及获批的药物临床试验（疾病迅速进展的难治性 DTC 患者）。最终采取的治疗方案必须考虑患者的一般状态、合并疾病和既往对治疗的反应。甲状腺已完全清除的 DTC 患者，在随访中血清 Tg 水平持续增高（>10ng/ml），但影像学检查未发现病灶。对这类患者，可经验性给予 3.7～7.4 GBq（100～200mCi）131I 治疗；如治疗后 Dx-WBS 发现 DTC 病灶或血清 Tg 水平减低，可重复 131I 治疗，否则应停止 131I 治疗，以 TSH 抑制治疗为主。
4、甲状腺髓样癌术后随访
术后甲状腺功能的随访与 DTC 一致，但不需要 TSH 抑制治疗。由于血清降钙素和 CEA 与甲状腺髓样癌有较好的特异性，为随访复查时的必查项目。对于手术后血清降钙素和 CEA 水平恢复正常的患者，其随访期可参考低危分化型甲状腺癌；对于血清降钙素和 CEA 尽管没有恢复正常，但处于较低水平者，可参考高危分化型甲状腺癌患者；对于仍处于较高水平的患者，应密切随访，建议 3～6 个月复查超声，并根据血清降钙素和 CEA 上升的幅度，结合 CT 或 MRI 明确肿瘤范围，必要时行 PET-CT 检查。
附件：第 7 版 AJCC 甲状腺癌分期
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